Použití inhalovaného oxidu dusnatého v respiračním selhání u dětí

MUDr. Lukáš Marek, Ph.D.

Doctoral thesis

Inhaled Nitric Oxide in Respiratory Failure of Children

Abstract:

Použití inhalovaného oxidu dusnatého v respiračním selhání u dětí. Cíl studie: 1) Zhodnotit vliv iNO na oxygenační a ventilační parametry v průběhu UPV u dětí s těžkým respiračním selháním. 2) Zhodnotit dopad iNO na nastavení UPV. 3) Zhodnotit četnost komplikací iNO. 4) Zhodnotit vliv iNO na mortalitu pacientů. Typ studie: Prospektivní observační studie. Pracoviště: Klinika dětské anesteziologie a resuscitace Fakultní nemocnice Brno (KDAR, FN Brno) a Klinika dětského a dorostového lékařství Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (KDDL, VFN). Materiál a metoda: Do studie byli zařazeni pacienti s dg. hypoxického respiračního selhání na podkladě PPHN nebo ARDS bez vrozené srdeční vady nebo kardiochirurgického zákroku v posledních 2 týdnech před hospitalizací, u kterých selhaly protektivní CMV nebo HFOV. Všichni pacienti byli léčeni podle protokolu ALI/ARDS používaného na obou výše zmíněných pracovištích od r.1997. Protokol zahrnuje protektivní CMV (s optimalizovaným PEEP, recruitment manévry a s permisivní hyperkapnií), sigh ventilaci, polohování pacienta (pronační poloha), TGI, HFOV, PLV, ECMO a iNO. Pacienti byli rozděleni do dvou základních skupin: „novorozenci“ (stáří ≤ 28 dnů) a „děti“ (stáří > 28 dnů). V každé skupině byli pacienti dále děleni na 6 podskupin: dle odpovědi na iNO na „respondery“ (pacienti u nichž došlo během 1 hodiny po nasazení iNO ke zlepšení PaO2/FiO2 o ≥ 20%) a „nonrespondery“ (ostatní pacienti), dle způsobu ventilace v průběhu iNO na pacienty na „CMV“ a na „HFOV“ a dle přežití na „zemřelé“ a „přeživší“. U všech pacientů byly zaznamenány: demografické údaje (pohlaví, věk a hmotnost), celková doba hospitalizace, celková doba UPV, délka CMV, HFOV, iNO, původ ARDS (plicní, mimoplicní), kategorie primární diagnózy (interní, chirurgická, traumatologická, onkologická), závažnost stavu (CRIB u novorozenců, PRISM u dětí), přežití, koncentrace NO, laboratorní měřené parametry (pH, paCO2, paO2, HCO3-), počítané parametry (AaDO2, PaO2/FiO2, OI = Paw x FiO2 x 100 / paO2), parametry UPV (u CMV - FiO2, RR, Vt, PIP, Paw, PEEP, u HFOV - FiO2, f , ∆P, Paw) a komplikace iNO po nasazení či zvýšení koncentrace (oběhová nestabilita, vznik či zhoršení plicního edému, methemoglobinémie, krvácivé epizody). Koncentrace NO, laboratorní měřené parametry, počítané parametry, parametry umělé plicní ventilace a komplikace iNO byly zaznamenávány v čase 0 hod. (nejdéle 1 hodinu před nasazením iNO) a dále v čase 1, 6, 12, 24, 36, 48, 72 a 96 h po nasazení iNO. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 55 pacientů - 25 novorozenců (věk ≤ 28 dnů) a 30 dětí (věk > 28 dnů). 24 pacientů bylo hospitalizovaných na KDAR, FN Brno v letech 1997–2007 a 31 pacientů bylo hospitalizovaných na JIRP, KDDL, VFN v Praze v letech 1997–2006. Novorozenci-respondéři měli oproti nonrespondérům nižší průměrnou hmotnost, strávili delší dobu na CMV a měli nižší průměrné CRIB skóre. Novorozenci-přeživší nebyli srovnáváni s novorozenci-zemřelými, protože v posledně jmenované podskupině byl pouze jeden pacient. Mezi dětmi- respondéry a nonrespondéry nebyl žádný rozdíl. Děti-přeživší měly oproti zemřelým delší dobu hospitalizace, kratší dobu strávenou na HFOV a nižší PRISM skóre. Prokázali jsme pozitivní vliv iNO na oxygenaci (změny oproti 0.hod.– před nasazením iNO) a to v podskupinách Novorozenci-respondéři (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2, ↓OI v 6.-48.hod.), Novorozenci-přeživší (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2, ↓OI v 6.-48.hod.), Novorozenci-CMV (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2 ve 12.-36. hod. a ↓OI v 24. a 36. hod.), Novorozenci-HFOV (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2 v 6.-36. hod. a ↓OI v 1.-36. hod.), Děti-respondéři (↓AaDO2 v 12.-36. hod., ↑paO2/FiO2 v 6.,12. a 36. ho

Abstract:

d. a ↓OI v 6.-36. hod.), Děti-přeživší (↓AaDO2 v 36. hod., ↑paO2/FiO2 ve 12. a 36. hod. a ↓OI v 6.-36. hod.), Děti-zemřelí (↑paO2/FiO2 ve 12. hod.), Děti-CMV (↓AaDO2 ve 24. a 36. hod., ↑paO2/FiO2 v 6.-36. hod.) a Děti-HFOV (↑paO2/FiO2 v 6. a 12. hod. a ↓OI ve 12.hod.). Žádné statistické zlepšení jsme nezaznamenali v podskupinách Novorozenci-nonrespondéři a Děti-nonrespondéři. Hodnocena nebyla podskupina Novorozenci-zemřelí z důvodu zařazení pouhého jednoho pacienta. V žádné z podskupin pacientů naší studie iNO nezlepšoval ventilační parametry a parametry ABR . Novorozenci-nonrespondéři měli oproti respondérům statisticky významně ↑FiO2 (v 6. a 36. hod.), ↑Paw (v 6.-24. hod.), ↑dP (v 6. hod.), ↓pH (v 1.hod.), ↓HCO3- (v 6. a 12. hod.), ↑AaDO2 (v 6. a 24. hod.), ↓paO2/FiO2 (v 6. a 24. hod.) a ↑OI (v 6.-24. hod.). Novorozenci-CMV měli oproti novorozencům na HFOV ↑paCO2 (6. a 12. hod.), ↓paO2 (v 1. hod.), ↑HCO3- (v 6. hod.) a ↓OI (v 0. a 36. hod.). Novorozenci-přeživší nebyli srovnáváni s novorozenci-zemřelí, protože ve skupině zemřelí byl pouze jeden pacient. Děti-nonrespondéři měli oproti respondérům ↑PIP ( v 1.-6. hod.), ↓pH (ve 12. hod.), ↓paO2 (ve 12. hod.), ↓HCO3- (v 0., 1. a 12.-48. hod.), ↓paO2/FiO2 (v 1. hod.) a ↑OI (v 1. hod.). Děti-zemřelí měli oproti děti-přeživší ↑PIP (ve 24. a 36. hod.), ↑Paw (v 6., 24. a 36. hod.) a ↑OI (v 0., 6. a 36. hod.). Děti-CMV měli oproti dětem na HFOV ↓paCO2 (v 1. hod.) a ↓OI (v 0. a 24. hod.). Z hlediska nastavení ventilačních režimů nám iNO prokazatelně umožnil postupně snižovat (vztaženo k hodině 0 – před nasazením iNO) FiO2 a to v podskupinách Novorozenci-respondéři 6.-48. hod., Novorozenci-přeživší v 6.-48. hod., Novorozenci-CMV ve 12. a 36. hod. a Novorozenci-HFOV v 6.-36.hod. V poskupině Novorozenci-nonrespondéři, a ve všech podskupinách skupiny Děti se nám nepodařilo prokázat vliv iNO na nastavení FiO2. Vliv iNO na nastavení zbývajících parametrů UPV jsme neprokázali v žádné z podskupin. V průběhu iNO jsme ve studii nezaznamenali vznik nežádoucích účinků. Mortalita novorozenců byla 4% (1/25) a dětí 60% (18/30). Závěr: INO přechodně zlepšuje oxygenaci, s výjimkou nonrespondérů, mezi 1. a 48. hodinou po nasazení u novorozenců a mezi 6. – 36. hodinou po nasazení u dětí. Z hlediska ovlivnění oxygenace je nutno přiznat HFOV aditivní účinek u pacientů obou skupin. INO nemá vliv na ventilační parametry ani na parametry ABR. Kromě umožnění postupného snižování FiO2 u novorozenců nemá iNO vliv na nastavení CMV ani na nastavení HFOV. V průběhu iNO v koncenracích do 20ppm je nízké riziko vzniku komplikací. Srovnání s kontrolními skupinami RCT studií potvrzuje, že iNO neovlivňuje mortalitu novorozenců ani dětí s AHRF. Klíčová slova: Oxid dusnatý - inhalace - akutní respirační selhání - oxygenace - konvenční mechanická ventilace - vysokofrekvenční oscilační ventilace

Abstract:

Inhaled nitric oxide in respiratory failure of children. Objective: 1) To assess impact of inhaled nitric oxide on oxygenation and ventilation parameters during artificial lung ventilation in children with severe acute hypoxic respiratory failure. 2) To asses impact of inhaled nitric oxide on ventilator settings. 3) To determine frequency of iNO complication. 4) To evaluate impact of iNO on patients´ mortality. Design: Prospective observational study Setting: Clinic of pediatric anesthesiology and resuscitation, Faculty hospital Brno and Clinic of pediatric and teen-age medicine, General faculty hospital in Prague Material and Methods: All study participants met following criteria: Diagnosis of AHRF based on PPHN or ARDS and protective CMV or HFOV failure. Exlusion of patients with congenital heart disease or cardiac surgery within last 2 weeks before hospitalization was aplied. All patients was treated according to ALI/ARDS protocol used in both before-mentioned departements since 1997. This protocol includes protective CMV (with optimalized PEEP, recruitment manoeuvres and permissive hypercapnia), sigh ventilation, prone position, TGI, HFOV, PLV, ECMO and iNO. Patients were divided into two main groups - newborn infants (age ≤ 28 days) and children (age > 28 days) and into 6 subgroups in the both groups: With regard to iNO response - responders (improvement of PaO2/FiO2 for ≥ 20% within first 60 minutes after iNO administration) and nonresponders (others), with regard to type of arteficial lung ventilation - CMV (patients on conventional mechanical ventilation) and HFOV (patients on high frequency oscilatory ventilation) and with regard to outcome - survivors and dead. In all cases following characteristicks was recorded: basic demographic data, (gender, age, weigh), total hospitalization time, total ventilation time, time spent on CMV, time spent on HFOV, duration of iNO, ARDS origin (pulmonary, extrapulmonary), primary diagnosis (medical, surgical, traumatical, oncological), status severity (CRIB in newborns, PRISM in children), outcome, NO concentration, laboratory (pH, paCO2, paO2, HCO3-), count parameters (AaDO2, PaO2/FiO2, OI = Paw x FiO2 x 100 / paO2), ventilator settings (in CMV - FiO2, RR, Vt, PIP, Paw, PEEP), (in HFOV - FiO2, f , ∆P, Paw) and iNO complication (circulatory instability, occurance or deterioration of lung edema, methemoglobinaemia, bleeding episodes). NO concentration, labortory, count parameters, ventilator setting and iNO complication was recorded in time 0 h (at most 1 hour before iNO administration launch) and then in time 1, 6, 12, 24, 36, 48, 72 and 96 h after iNO administration launch. Results: A total number of 55 patients was enrolled into study including 25 newborn infants (age ≤ 28 days) and 30 children (age > 28 days). 24 patients were admitted to Clinic of pediatric anesteziology and resuscitation, Faculty hospital Brno from 1997 to 2007 and 31 patients were admitted to Intensive care unit of Clinic of pediatric and teen-age medicine, General faculty hospital in Prague from 1997 to 2006. Neonatal-responders compared with nonresponders had lower average weight, spent a longer time to CMV and had lower average CRIB score. Neonatal-survivors weren´t compared with Neonatal-deceased because in the latter subgroup was only one patient. There was no difference between children-responders and nonresponders. Children-survivors compared with the deceased had a longer period of hospitalization, less time spent on HFOV and had lower PRISM score. We have demonstrated a positive effect of iNO on improvement of oxygenation (changes against time 0 h – before deploing iNO) namely in subgroups Newborns-responders (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2, ↓OI in 6-48h), Newborns-survivors (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2, ↓OI in 6-48h), Newborns-CMV (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2 in 12-36h and ↓OI in 24 and 36h), Newborns-HFOV (↓AaDO2, ↑paO2/FiO2 in 6-36h and ↓OI in 1-36h), Children-responders (↓AaDO2 in 12-

Abstract:

36h, ↑paO2/FiO2 in 6,12 and 36h and ↓OI in 6-36h), Children-survivors (↓AaDO2 in 36h, ↑paO2/FiO2 in 12 and 36h and ↓OI in 6-36h), Children-deceased (↑paO2/FiO2 in 12h), Children-CMV (↓AaDO2 in 24 and 36h, ↑paO2/FiO2 in 6-36h) and Children-HFOV (↑paO2/FiO2 in 6 and 12h and ↓OI in 12h). Any statistically significant improvement wasn´t recorded in subgroups Newborns-nonresponders and Children-nonresponders. Subgroup of newborns-deceased hasn´t been evaluated because of only one patient inclusion. In any of the patients´ subgroups inhaled NO hasn´t improved ventilation and acidobasic parameters. Newborns-nonresponders have had ↑FiO2 (in 6 and 36h), ↑Paw (in 6-24h), ↑dP (in 6h), ↓pH (in 1h), ↓HCO3- (in 6 and 12h), ↑AaDO2 (in 6 and 24h), ↓paO2/FiO2 (in 6 and 24h) and ↑OI (in 6-24h) than Newborns-responders. Newborns-CMV have had ↑paCO2 (in 6 a 12h), ↓paO2 (in 1h), ↑HCO3- (in 6h) and ↓OI (in 0 a 36h) than Newborns-HFOV. Newborns-survivors haven´t been compared to Newborns-deceased because of only one patient included in deceased subgroup. Children-nonresponders have had ↑PIP (in 1-6h), ↓pH (in 12h), ↓paO2 (in 12h), ↓HCO3- (in 0, 1 and 12-48h), ↓paO2/FiO2 (in 1h) and ↑OI (in 1h) than Children-responders. Children-deceased have had ↑PIP (in 24 and 36h), ↑Paw (in 6, 24 and 36h) and ↑OI (in 0, 6 and 36h) than Children-survivors. Children-CMV have had ↓paCO2 (in 1h) and ↓OI (in 0 a 24h) than Children-HFOV. INO has enabled us subsequently decrease FiO2 (with comparison to 0h – before iNO administration) namely in subgroups Newborns-responders in 6-48h, Newborns-survivors in 6-48h, Newborns-CMV in 12 and 36h and Newborns-HFOV in 6-36h. In subgroup Newborns-nonresponders as well as in all subgroups of Children group we haven´t proved impact of iNO to FiO2 setting. No affection of other ventilator parameters setting haven´t been evidenced in any other subgroups. During iNO administration we haven´t recorded occurance of any adverse effects. Mortality of Newborns was 4% (1/25) and Children 60% (18/30). Conclusion: INO has transient effect on improvement in oxygenation, except nonresponders, from 1 to 48 h and from 6 to 36h after iNO initiation in newborn infants and children respectively. With regard to impact on oxygenation we have to confirm additive effect of HFOV in both main groups. INO has no significant impact on improvement of ventilating and acidobasic parameters. There si no evidence that iNO affects ventilatory settings neither CMV nor HFOV except facilitation of succesive reducing of FiO2 in newborns. There is low probability of adverse effect occurance using iNO up to 20 ppm. Comparison with control groups of randomized controlled clinical trials (RCTs) approved iNO doesn´t influence mortality in both neonates and children with AHRF. Keywords: Nitric oxide - Inhalation - Acute Respiratory Failure - Oxygenation - Conventional Mechanical Ventilation - High Frequency Oscilatory Ventilation

Keywords

oxid dusnatý, inhalace, akutní respirační selhání, oxygenace, konvenční mechanická ventilace, vysokofrekvenční oscilační ventilace

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 1. 2009

Thesis defence

• Date of defence: 11. 11. 2009
• Supervisor: doc. MUDr. Michal Fedora, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Anesthesiology, Intensive Medicine and Pain Management (4-years) / Anesthesiology, Intensive Medicine and Pain Management