Genotoxické působení roskovitinu

Mgr. Jana NAVRÁTILOVÁ

Diplomová práce

Genetic toxicity of roscovitine

Anotace:

Jednou ze skupin v současnosti intenzivně vyvíjených léčiv jsou inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDK). Klinickým zkoušením bezpečnosti a účinnosti prochází dnes nejméně dvacet různých inhibitorů CDK, včetně roskovitinu. Na rozdíl od řady klasických cytostatik, která přímo poškozují DNA, roskovitin zastavuje proliferaci buněk a způsobuje jejich smrt skrze inhibici enzymů nezbytných pro buněčné dělení a přežívání - CDK. Není tedy přímo genotoxický a jeho působením by nemělo primárně docházet k poškození DNA. Přesto se v některých odborných publikacích objevují informace, které genotoxický potenciál roskovitinu naznačují. K opravám poškozené DNA slouží několik odlišných mechanismů, aktivovaných podle povahy poškození a momentálního stavu buňky. Homologní rekombinace patří k nejpřesnějšímu typu opravy poškozené DNA. Cílem práce bylo posoudit, jak syntetické inhibitory CDK ovlivňují homologní rekombinaci a zjistit vztahy mezi selektivitou inhibitorů vůči jednotlivým isoformám CDK a jejich schopností blokovat HR.

Abstract:

Development of human cancer is linked to deregulation and hyperactivation of enzymes called cyclin-dependent kinases (CDKs). CDKs are key regulators necessary for the cell cycle control. Their hyperactivity leads to uncontrolled proliferation and promotes cancer development. Currently they seem to be important targets for cancer treatment and indeed many CDK inhibitors, including roscovitine, undergo clinical trials in patients. In contrast to classical DNA-damaging cytostatics, roscovitine blocks proliferation of cancer cells and induces selectively their apoptosis, both via inhibition of CDKs. Despite relatively well-known mechanism of its action, roscovitine is sometimes suspected of being genotoxic. Damaged DNA can be repaired by several routes, depending on the lesion itself and on other cellular factors. Repair of double stranded breaks through homologous recombination (HR) is a preferred way, dependent on presence of suitable template and activity of certain CDKs. The aims of this work were to describe effects of some CDK inhibitors on HR and to analyze relationships between selectivity of CDK inhibitors and their interference with HR.

Klíčová slova

cyklin-dependentní kinázy, dvouvláknové zlomy, homologní rekombinace, inhibitory CDK, roskovitin

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 12. 5. 2011

Zveřejnit od: 12. 5. 2011

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 7. 6. 2011
• Vedoucí: Doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Magisterský studijní program / obor:
Biologie / Molekulární a buněčná biologie