Structural and functional alterations of the brain induced by antipsychotic treatment, as detected in animal models of schizophrenia

MVDr. Eva Dražanová, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Úvod: Schizofrenie je závažné psychiatrické onemocnění, které způsobuje řadu funkčních a strukturálních změn v mozku pacienta. Bohužel i chronická léčba antipsychotiky způsobuje změny tohoto charakteru. Proto kombinace animálních modelů schizofrenie s antipsychotickou léčbou je jednou z možností výzkumu vznikajících mozkových změn separátně. Metody: Pro vyhodnocení prokrvení oblastí mozku relevantních pro schizofrenii podobný fenotyp jsme použili měření MRI metodou Arterial Spin Labelling (ASL) na 9.4 T skeneru Bruker BioSpec 94/30USR. První studie byla zaměřena na změny v mozku intaktních samic kmene Sprague Dawley po akutní a chronické léčbě olanzapinem; sledování perfúze bylo doplněno analýzou hladin leptinu a tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF α) a histologií mozků. Cílem druhé studie bylo vyhodnocení změn perfúze mozkové tkáně ve dvou neurovývojových animálních modelech schizofrenie. Jednalo se konkrétně o methylazoxymethanol acetátový (MAM) model indukovaný v 17. gestačním dnu a Δ-9-tetrahydrocannabinolový (THC) perinatální model indukovaný od 15. gestačního dne do 9. postnatálního dne u samců kmene Sprague-Dawley. V obou případech byly provedeny i behaviorální testy k ověření behaviorálního deficitu odpovídajícího fenotypu v modelu schizofrenie. Třetí studie byla zacílena na vyhodnocení změn perfúze mozku v animálním modelu za použití polyriboinosinové-polyribocytidylikové kyseliny [poly(I:C)] u samčích i samičích potkanů kmene Wistar s přihlédnutím na změny ovlivněné pohlavím. Dále byl testován chronický efekt léčby aripiprazolem u samců téhož kmene v modelu i u kontrolních zvířat. Výsledky: V první studii jsme zjistili, že jak akutní i chronická aplikace olanzapinu způsobuje snížení perfúze v oblasti sensorimotorického kortexu. Zároveň jsme pozorovali ztenčení kortikální oblasti, zvýšenou hmotnost, zvýšené množství tukové tkáně a zvýšenou hladina leptinu v séru. V případě druhé studie MAM animálního modelu jsme zjistili zvýšenou perfúzi ve Willisově okruhu a sensorimotorickém kortexu, sníženou perfúzi v oblasti hipokampu a signifikantní zvětšení laterálních ventriklů. V případě THC modelu jsme nezaznamenali žádné změny perfúze ani zvětšení laterálních ventriklů, přičemž oba animální modely vykazovaly behaviorální deficit odpovídající schizofrenii podobného fenotypu. Kontrolní i modeloví samci třetí studie měli ve srovnání se samicemi zvýšenou perfúzi ve všech sledovaných oblastech. Poly(I:C) model vykazoval zvýšenou perfúzi ve Willisově okruhu, sensorimotorickém kortexu i hipokampu a zvětšení laterálních komor. Chronické podávání aripiprazolu nezpůsobilo žádnou normalizaci perfúze. Závěr: Různé animální modely schizofrenie a různá antipsychotika vykazují různé změny perfúze mozkové tkáně. Částečně shodné změny perfúze jsme pozorovali pouze v případě poly(I:C) a MAM modelu. Lze předpokládat, že to může jít o následek dysregulace neurotransmiterů, která vznikla těmito inzulty.

Abstract:

Background: Schizophrenia is a debilitating mental illness resulting in multiple structural and functional brain changes. Moreover, chronic antipsychotic treatment induces both functional and structural brain changes. Animal models of schizophrenia-like phenotype in combination with antipsychotic treatment seem to be a promising tool in the investigation of these phenomena. Methods: Using 9.4 T Bruker BioSpec 94/30USR scanner, we used Arterial Spin Labelling MRI technique to evaluate cerebral blood perfusion in schizophrenia-related brain regions. The first study was focused on the effect of acute and chronic olanzapine exposure in rats; measurement of cerebral blood perfusion was combined with the analysis of leptin and tumor necrosis factor α levels in serum samples and with brain histology. The aim of the second study was the evaluation of brain perfusion in two neurodevelopmental animal models of schizophrenia: 1) prenatal exposure to methylazoxymethanol acetate (MAM, 22 mg/kg) at gestational day (GD) 17, and 2) perinatal treatment with Δ-9-tetrahydrocannabinol (THC, 5 mg/kg) from embryonic day 15 to postnatal day 9 in rats. Behavioral testing was performed to confirm behavioral deficits consistent with schizophrenia-like phenotype. The third study was focused on the evaluation of cerebral blood perfusion in the well validated polyriboinosinic-polyribocytidylic acid [poly(I:C)] model at GD 15 in rats taking into account sex-dependent changes. Furthermore, treatment effect of aripiprazole was tested in male rats for 30 days. Results: In the first study, both acute and chronic olanzapine treatment decreased cerebral blood flow in the sensorimotor cortex. Moreover, the chronic olanzapine exposure resulted in a smaller cortical area together with increased body weight, adipose tissue mass and leptin level. In the second study, increased perfusion in the circle of Willis and the sensorimotor cortex, decreased perfusion in the hippocampus, and a significant lateral ventricular enlargement were detected in MAM-exposed rats. Conversely, THC-perinatally exposed rats did not show any perfusion changes, although both models showed schizophrenia-like behavioral deficits. In the last study, both poly(I:C) and control male rats showed higher brain perfusion than the females in all regions of interest. In male poly(I:C) rats, increased perfusion in the circle of Willis, the sensorimotor cortex and the hippocampus, enlargement of the lateral ventricles with, and no perfusion-normalizing effect of aripiprazole treatment were observed. Conclusion: The findings indicate that different models of schizophrenia and/or antipsychotic treatment lead to different hemodynamic patterns which partially overlap in the MAM and poly(I:C) models. This could be due to neurotransmitter dysregulation caused by these variables.

Keywords

ASL, schizofrenii podobný fenotyp, potkan, olanzapin, aripiprazol, změny závislé na pohlaví ASL, schizophrenia like phenotype, rat, olanzapine, aripiprazole, sex-dependent changes

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 22. 8. 2019

Thesis defence

• Date of defence: 21. 10. 2019
• Supervisor: MUDr. Jana Pistovčáková, Ph.D.
• Reader: prof. MUDr. Eva Češková, CSc., Ing. Peter Latta, PhD., RNDr. Karel Valeš, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Pharmacology / Experimental and applied pharmacology