Profilování metabolitů tyrosinkinasových inhibitorů v plasmě u pacientů s chronickou myeloidní leukemií

Bc. Helena REZKOVÁ

Master's thesis

Metabolite profiling of tyrosine kinase inhibitors in plasma of patients with chronic myeloid leukemia

Abstract:

Cílená terapie chronické myeloidní leukemie za použití tyrosinkinasových inhibitorů je v současné době standardním postupem pro léčbu tohoto onemocnění. V této práci byla studována metabolizace vybraného tyrosinkinasového inhibitoru imatinibu v plasmě pacientů s chronickou myeloidní leukemií. Sledování plasmatických hladin imatinibu je důležité pro dosažení léčebné odpovědi a také pro individualizaci léčby. Podobnou klinickou relevanci by mohly mít plasmatické hladiny jednotlivých metabolitů. Cílem této práce bylo stanovení metabolitů léčiv pomocí kapalinové chromatografie spojené s vysoko rozlišující hmotnostní spektrometrií, tuto metodu optimalizovat na přístroj s trojitým kvadrupólem, aplikovat metody na reálné vzorky pacientů a identifikovat jednotlivé metabolity. Analýza plasmatických vzorků pacientů s optimální a suboptimální odpovědí na léčbu imatinibem byla provedena na hmotnostním spektrometru Orbitrap Elite s vysokým rozlišením a hmotnostním spektrometru TripleQuad 6500 s jednotkovým rozlišením. Data z obou přístrojů byla statisticky vyhodnocena a byly identifikovány nejvíce odlišující metabolity pro obě skupiny pacientů.

Abstract:

Targeted therapy of chronic myeloid leukemia using tyrosine kinase inhibitors is a current standard procedure in treatment of this condition. This thesis studied the metabolism of selected tyrosine kinase inhibitor imatinib in plasma of patients suffering from chronic myeloid leukemia. It is important to monitor plasma levels of imatinib due to treatment response and also for individualization of the therapy. Plasma levels of individual metabolites could have similar clinical relevance. The aim of this thesis was to determinate drug metabolites using liquid chromatography coupled with high resolution mass spectrometry, to optimize this method for triple quadrupole instrument, to apply these methods to real patient samples, and to identify individual metabolites. Analysis of plasma samples of patients with optimal and suboptimal response to imatinib treatment was performed on Orbitrap Elite mass spectrometer with high resolution and TripleQuad 6500 mass spectrometer with unit resolution. Data from both instruments were statistically evaluated and the most discriminating metabolites for both groups of patients were identified.

Keywords

Chronická myeloidní leukemie, tyrosinkinasové inhibitory, imatinib, Bcr-Abl, metabolitové profilování, metabolismus xenobiotik, vysoko rozlišující hmotnostní spektrometrie, Orbitrap

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 30. 4. 2015

Accessible from:: 30. 4. 2015

Thesis defence

• Supervisor: Mgr. Jitka Široká, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Master programme / field:
Biology / Molecular and Cell Biology