Neziskové léky: Aktivita komplexu disulfiramu (antabusu) s mědí proti buněčné linii odvozené od karcinomu žaludku

Zdeněk ŠKROTT

Bachelor's thesis

Non-profit drugs: The activity of disulfiram-copper complex against a cell line derived from gastric carcinoma

Abstract:

Rakovina žaludku je s 800 tisíci úmrtími ročně celosvětově druhou nejzávažnější rakovinou. Především díky pozdní diagnóze se pravděpodobnost pětiletého přežití pohybuje pouze kolem deseti procent. Na rozdíl od jiných rakovinných onemocnění je pokrok v léčbě nádoru žaludku velmi pomalý, a proto je zřejmé, že nové léky jsou nezbytné. Rakovina žaludku je rozšířena zejména v zemích třetího světa, kde nejsou prostředky na nejnovější léky, jejichž vývoj stojí mnohdy až 1 miliardu dolarů. Možné řešení tohoto problému přináší myšlenka neziskových léků, jejichž vývoj by byl financován státními organizacemi nebo charitami. V případě rakoviny by se takovým prvním lékem mohl stát Antabus (disulfiram), který je po desetiletí používán při léčbě alkoholismu. Disulfiram vykazuje pozoruhodnou aktivitu proti pevným nádorům in vivo, za kterou pravděpodobně stojí komplex disulfiramu s mědí, jenž v těle po požití disulfiramu vzniká. Selektivní toxicita tohoto komplexu je připisována jeho schopnosti inhibovat proteazom, tedy multiproteinový komplex zodpovědný na degradaci nepotřebných, poškozených ale i regulačních proteinů. Inhibice proteazomu je novým přístupem k léčbě rakoviny s prvním lékem Velcade (bortezomib). Aktivita proteazomových inhibitorů botezomibu a komplexu disulfiramu s mědí byla následně experimentálně ověřena pomocí MTT testu na buněčné linii OACP4 C odvozené od rakoviny žaludku. Bortezomib i komplex byly toxické již v nanomolárních koncentracích s hodnotou IC50 0,78 ?mol/l respektive 0,55 ?mol/l. Tyto výsledky svědčí o aktivitě komplexu disulfiramu s mědí vůči buňkám rakoviny žaludku a mohou být výchozím bodem pro další experimenty.

Abstract:

Gastric cancer constitutes the second leading cause of cancer-related mortality worldwide (800,000 deaths annually). Unfortunately, the majority of newly diagnosed patient presents advanced or metastatic disease. The prognosis of these patients is poor, with 5-year survival rates less than 10%. In comparison to other non-hematologic malignancies, the progress in treating this disease remains painfully slow and thus new drugs are urgently needed. Almost two-third of cases occurs in low-income countries with weak health systems unable to buy new drugs of which estimated cost of bringing it to marked is 1 mld. USD. One possible response to this costly and time-consuming drug discovery could be non-profit drugs financed by governments or charities. In a case of cancer, a pilot non-profit drug could be Antabuse (disulfiram) used for decades for a treatment of alcoholism. Disulfiram shows promising anticancer activity towards solid tumors. This activity is attributed to a disulfiram-copper complex formed in human body after administration of disulfiram, and complex´s activity to inhibit the cellular proteasome. A degradation of unneeded, damaged or regulatory proteins is mediated by the proteasome, a multisubunit protein complex. The inhibition of the cellular proteasome is new promising approach to treat cancer with firs-in-class drug Velcade (bortezomib). The activity of proteasome inhibitors bortezomib and disulfiram-copper complex has been confirmed in experimental part of thesis. Both, bortezomib and the complex remarkably decrease a viability of OACP4 C cells derived from gastric carcinoma. The effect of each compound on cell viability has been determined using MTT assay. IC50 values of bortezomib and disulfiram-copper complex were 0,78 ?mol/l and 0,55 ?mol/l respectively.

Keywords

rakovina žaludku, disulfiram, ubikvitin-proteazomový systém, bortezomib

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 20. 4. 2012

Accessible from:: 20. 4. 2012

Thesis defence

• Supervisor: Mgr. Boris Cvek, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biology / Molecular and Cell Biology