Role alogenní transplantace krvetvorby v léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií

MUDr. Jan Vydra, Ph.D.

Disertační práce

The role of allogeneic hematopoietic cell transplantation in the therapy of acute myeloid leukemia

Anotace:

Úvod: Alogenní transplantace krvetvorby (alo-HCT) hraje významnou roli v léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML). Cílem práce bylo analyzovat 1. význam provedení alo-HCT v první kompletní remisi u pacientů se středně rizikovou cytogenetikou; 2. analyzovat vztah mezi celkovým přežitím (OS), nerelapsovou mortalitou (NRM) a incidencí relapsu (RI) u různých předtransplantačních přípravných režimů u pacientů s AML a 3. zhodnotit výsledky sekvenčního transplantačního protokolu u pacientů s refrakterní/relabující AML. Metody: Byla analyzována data pacientů s AML středního rizika v první kompletní remisi z databáze České leukemické skupiny pro život (CELL) DATOOL-AML, kteří byli léčeni mezi 2007–2016 a data pacientů s AML v první nebo další CR z databáze pacientů transplantovaných v ÚHKT. Použity byly standardní metody analýzy přežití, Coxova regrese a analýza kompetujících rizik. Výsledky: 1. 77,2% pacientů s AML v CR1 dokončilo postremisní léčbu: 44% alo-HCT, 20% HIDAC a 13% IDAC. U 12,8% došlo k časnému relapsu, 4,4% zemřelo na NRM před ukončením léčby. OS ve 3 letech byl 64,5% po HIDAC a 63,4% po alo-HCT (P=0,5). NRM a RI byly 0% a 58,9% po HIDAC a 21,9% a 29,3% po alo-HCT. Alo-HCT vedla k redukci RI (hazard ratio 0,6, 95% CI 0,36-0,98). Přípravné režimy s myeloablativním TBI (MA-TBI) zvyšovaly riziko NRM oproti myeloablativnímu busulfanu (MA-BU) nebo režimům redukované intenzity (RIC) (hazard ratio 8,33; 95% CI 2,52-27,45). 2. Celkové přežití po 2 letech bylo 80% (95% CI 73%-88%) po MA-BU, 46% (95% CI 38%-56%) po MA-TBI a 58% (95% CI 45%-77%) po RIC. Jednotlivé režimy se lišily v NRM a RI, mezi NRM a RI ale nacházíme signifikantní korelaci s R = 0,56, P = 0,029, která přinejmenším zčásti souvisí s modelem kompetujících rizik, jak ukazujeme v simulaci modelu. 3. 24 pacientů s refrakterní AML nebo MDS-EB2 podstoupilo v aplázii po režimu kladribin/cytarabin alo-HCT. 91,7% z pacientů dosáhlo CR, 2 pacienti (8,2%) zemřeli v aplázii. OS po 2 letech byl 30,6%, přežití bez relapsu 22,6%. NRM byla 25,6%, v podskupině pacientů s HCT-CI ≤ 3 byla 15,4%. Incidence aGVHD grade III byla 21,3% a grade IV 8,3%. Závěr: Alo-HCT v CR1 snižuje u AML se středně rizikovou cytogenetikou riziko relapsu, nepotvrdili jsme vliv na celkové přežití. Myeloablativní přípravný režim založený na busulfanu vede k nižší NRM a zlepšení OS ve srovnání s myeloablativními režimy s TBI. U pacientů s refrakterní AML alo-HCT v aplázii po chemoterapii kladribin/cytarabin vede k vysokému počtu CR, která jen u části pacientů trvá dlouhodobě.

Abstract:

Background: Allogeneic hematopoietic cell transplantation (alo-HCT) plays an important role in the treatment of acute myeloid leukaemia (AML). Goals of this work were to analyse: 1) the utility of alo-HCT in first complete remission (CR) in patients with intermediate risk cytogenetics; 2) the relationship between overall survival (OS), non-relapse mortality (NRM) and incidence of relapse (RI) by conditioning regimen and 3) outcomes of patients with refractory AML after a sequential transplant regimen. Methods: Data on patients with AML with intermediate risk cytogenetics were retrieved from DATOOL-AML database of Czech Leukemia Study Group for Life and data on all patients who underwent alo-HCT for AML were retrieved from database of Institute of Haematology in Prague. Data were analysed using survival analysis, Cox regression and competing risk analysis. Results: 1) 77.2% of patients with AML with intermediate risk cytogenetics completed therapy: 44% underwent alo-HCT, 20% HIDAC and 13% IDAC chemotherapy. Early relapse was detected in 12,8% of patients, early NRM was 4,4%. OS at 3 years was 64,5% after HIDAC and 63.4% after alo-HCT (P=0,5). NRM and RI were 0% and 58.9% after HIDAC and 21.9% and 29.3% after alo HCT. Alo-HCT improved relapse free survival (RFS) (hazard ratio 0.6, 95% CI 0,36-0,98). TBI-based myeloablative conditioning regimens (MA-TBI) were associated with increased NRM in comparison to busulfan based regimens (MA Bu) or reduced intensity conditioning (RIC) (HR 8,33; 95% CI 2,52 27,45). 2) In unselected group of patients with AML in CR, OS after 2 years was 80% (95% CI 73%-88%) after MA-Bu, 46% (95% CI 38%-56%) after MA TBI and 58% (95% CI 45%-77%) after RIC. We found significant differences between various regimens in terms of NRM and RI. NRM and RI were significantly correlated (R=-0.56, P=0.029). 3) 24 patients with refractory AML or MDS-EB2 received alo-HCT in aplasia after cladribine/cytarabine chemotherapy. 91.7% of patients achieved CR, 8.2% died in aplasia. OS after 2 years was 30.6%, RFS was 22.6%. NRM was 25,6% in all patients and 15.4% in a subgroup of patients with HCT CI ≤ 3. Acute GvHD grade III occurred in 21.3% and grade IV in 8.3% of patients. Conclusion: Alo-HCT in CR1 reduces risk of relapse and prolongs RFS in AML with intermediate risk cytogenetics with no improvement of OS. MA-Bu has a favourable risk profile in comparison to TBI-Bu. Sequential alo-HCT leads to high CR rate in refractory AML, with most patients relapsing during follow-up.

Klíčová slova

Allogeneic hematopoietic cell transplantation, acute myeloid leukaemia, chemotherapy, refractory disease, non-relapse mortality, relapse

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 18. 9. 2020

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 19. 3. 2021
• Vedoucí: prof. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D.
• Oponent: doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D., doc. MUDr. Daniel Lysák, Ph.D.

Masarykova univerzita

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Onkologie a hematologie / Hematologie