Elicitace zda je vazebná aktivita ADAR1 defektní u pacientů s Aicardi Goutieres syndromem

Bc. David Michalík

Bachelor's thesis

Elucidation if binding activity of ADAR1 is defective in Aicardi Goutieres Syndrome patients

Abstract:

Deaminace adenosinu na inosine je nejčastější modifikací RNA. Adenosiny v dsRNA mohou být cílem ADAR proteinů. V lidských buňkách se nacházejí aktivní ADAR1 a ADAR2 a neaktivní ADAR3. A na I editování může vést k změně kodonu, jelikož I je přeložen jako G, či k vytvoření isoforem proteinu o různých velikostech. Nicméně přes 99 % inosinů se nacházejí v nekódujících oblastech, především v Alu editovaných ADAR1. Myši s knock-downem ADAR1 umírají do E12.5 se zvýšenou hladinou interferonu a expresí genů stimulovaných interferonem. To je důsledkem aktivace buněčné signalizační cesty MDA5-MAVS. I pacienti s Aicardi-Goutières syndromem (AGS) vykazují vysokou hladinu interferonu a interferonem stimulovaných genů. AGS může být autozomálně dominantní či recesivní dle zmutovaného genu či jednotlivé mutace. Všechny zmutované geny nalezené v AGS pacientech jsou zapojeny do metabolismu nukleových kyselin. U ADAR1 bylo popsáno 7 mutací způsobujících AGS. Jedna je lokalizována v Z-DNA vázající doméně a zbylé v deaminační doméně. Nikdo zatím nepotvrdil, v čem spočívá toxicita těchto mutantů.

Abstract:

Deamination of adenosine generating inosine is the most abundant modification of RNA. Adenosines in dsRNA can be targeted by ADARs proteins. In human cells, there are active ADAR1 and ADAR2 and inactive ADAR3. A to I editing can lead to change of codon as I is translated as G, can lead to isoforms of protein with different length. However, over 99 % of inosines are found in non-coding regions, especially Alus edited by ADAR1. Mice with knocked-down ADAR1 were dead by E12.5 with increased level of interferon and interferon stimulated genes expression. This was a result of activated pathway MDA5-MAVS which is supressed by ADAR1. Patients with Aicardi-Goutières syndrome (AGS) shows high level of interferon and interferon stimulated genes as well. AGS is an autosomal dominant or recessive disorder depending on mutated gene and exact mutation. All mutated genes found in AGS patients were connected with metabolism of nucleic acids. ADAR1 has 7 described mutants causing AGS. One is located in Z-DNA binding domain and the rest in deaminase domain. So far no one proved what is the toxic effect of these mutants.

Keywords

Aicardi Goutieres syndrom, ADAR1, RNA modifikace, MST

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 5. 2017

Thesis defence

• Date of defence: 13. 6. 2017
• Supervisor: PhD. Mary Anne O'Connell

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Biochemistry / Biochemistry