Vliv bakteriální infekce a laboratorních parametrů na vznik a průběh krvácení u pacientů s portální hypertenzí při jaterní cirhóze

MUDr. Libuše Husová, Ph.D.

Doctoral thesis

Influence of bacterial infection and laboratory parameters on appearance and course of bleeding in patients with portal hypertension and liver cirrhosis

Abstract:

SOUHRN Úvod: Varikózní krvácení je častou příčinou mortality pacientů s jaterní cirhózou. Bakteriální infekce je diskutována jako pravděpodobná bezprostřední příčinou vzniku akutního varikózního krvácení. Cíl: 1. Zjistit zda nemocní s krvácením v důsledku portální hypertenze mají častější přítomnost infekce ve srovnání s cirhotiky bez krvácení. 2. Zjistit vliv bakteriální infekce, hematologických a biochemických parametrů na vznik krvácení, vliv na vznik recidivy krvácení a vliv na mortalitu pacientů s jaterní cirhózou a varikózním krvácením. 3. Porovnat účinnost p.o. a i.v. antibiotika ve vztahu ke vzniku recidivy krvácení a k mortalitě. 4. Porovnat vývoj bakteriologických, hematologických a biochemických parametrů během léčby mezi 1. a 5. dnem. Soubor a metodika: Bylo vyšetřeno 115 nemocných s jaterní cirhózou (53 krvácejících z varixů, 62 nekrvácejících cirhotiků). Nelišili se pohlavím, ani věkem, rozdíl byl nalezen v Child-Pughově klasifikaci (ChP). U skupiny krvácejících byl častěji zastoupen ChP C (p=0,009). Ihned po přijetí byly odebrány vzorky k bakteriologickému (hemokult, moč, krk, stolice, ascites), hematologickému (protrombinový čas, leukocyty, hematokrit, trombocyty) a biochemickému (v séru: kreatinin, sodík, bilirubin, albumin, C- reaktivní protein, prokalcitonin, celková bílkovina, urea) vyšetření. Nemocní s krvácením z varixů byli léčeni dle doporučení České hepatologické společnosti (endoskopické ošetření varixů, korekce vnitřního prostředí a krevních ztrát, doplňková či parenterální výživa, laktulosa, antibiotika). K antibiotické terapii byli nemocní randomizování do dvou skupin. 27 nemocných bylo léčeno norfloxacinem p.o. a 26 nemocných ampicilin/sulbactam i.v. Výsledky: 1. Ve skupině všech nemocných s jaterní cirhózou byla bakteriální infekce nalezena u 61,1 % (krvácející 59,9 %, nekrvácejících 62,3 %). V přítomnosti bakteriální infekce v hemokultu, moči, krku, stolici, ascitu nebyl nalezen statisticky významný rozdíl mezi skupinou s varikózním krvácením a nekrvácejícími cirhotiky. Rovněž v etiologickém agens (G+ bakterie, G- bakterie, plísně) nebyl nalezen rozdíl mezi oběma skupinami. 2. Z laboratorních vyšetření byly zjištěny u krvácejících nemocných signifikantně nižší hodnoty hematokritu (p<0,001), vyšší hodnoty leukocytů (p<0,001), vyšší hladina urey (p<0,001), nižší hodnoty albuminu (p<0,001) a celkové bílkoviny (p<0,001) proti nekrvácejícím cirhotikům. Hodnoty trombocytů byly nižší u krvácejících než u nekrvácejících cirhotiků, ale rozdíl byl na hranici významnosti (p=0,065). Ostatní laboratorní výsledky se mezi oběma skupinami výrazně nelišily. Mortalita krvácejících nemocných byla 39,6 % (21) a recidiva vznikla u 30,2 % (16). U pacientů s recidivou krvácení a ani u zemřelých nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v bakteriologických nálezech proti nemocným bez recidivy a přeživším. U pacientů s recidivou krvácení nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v hematologických ani biochemických parametrech proti pacientům bez recidivy krvácení. Z laboratorních parametrů byla statisticky vyšší hodnota albuminu (p=0,046) u přeživších krvácejících cirhotiků. Na hranici významnosti byly nižší hodnoty bilirubinu (p=0,065) a kreatininu (p=0,061) u přeživších nemocných. 3. Mezi skupinami léčenými rozdílnými antibiotiky nebyl nalezen rozdíl v mortalitě ani recidivě krvácení. 4. Během léčby mezi 1. a 5. dnem jsme neprokázali statisticky významný rozdíl v poklesu bakteriální infekce. Významný rozdíl byl nalezen v etiologickém agens moče, kdy po zavedené terapii výrazně vzrostl podíl plísňové infekce moče (p=0,011) a došlo k poklesu (na hranici statistické významnosti) močov

Abstract:

é infekce způsobené G- bakteriemi (p=0,057). Při srovnání laboratorních parametrů došlo během léčby (1. a 5. den) ke snížení protrombinového času (p=0,016), urey (p=0,001 a albuminu (p=0,017). V ostatních parametrech nedošlo k významným změnám během léčby. Závěr: 1. V našem souboru všech nemocných byla prokázána bakteriální infekce přesahující literární údaje (61,1 %). 2. Nepotvrdili jsme však vyšší výskyt infekce u pacientů s akutním krvácením proti nekrvácejícím cirhotikům a tak naše výsledky nemohou potvrdit teorii bakteriální infekce jako bezprostřední příčiny vzniku akutního varikózního krvácení. 3. Vysoký výskyt G- bakteriální infekce a G+ bakteriální infekce nutí k zamyšlení nad výběrem antibiotické profylaxe. Úvaha vede k teorii, že na vzniku G- infekce má podíl bakteriální střevní translokace, pak by bylo účelem léčby ovlivnit bakteriální střevní translokaci lokální antibiotickou léčbou či užitím probiotik a léčbu doplnit i. v. antibiotiky s účinkem na G+ bakterie a zvážit časnou terapii mykotických komplikací. 4. Neprokázali jsme rozdíl ve vlivu na mortalitu ani na vznik recidivy krvácení ve skupině nemocných léčených perorálně norfloxacinem v porovnání s intravenózním podáním kombinace ampicilin/sulbactam. Neprokázali jsme vliv bakteriální infekce na vznik recidivy krvácení a ani na mortalitu krvácejících nemocných (bez rozdílu antibiotické terapie) i když jak ve skupině s recidivou, tak u zemřelých nemocných se bakteriální infekce vyskytla častěji. Je pravděpodobné, že při sledování početnějších skupin pacientů by tyto výsledky mohly dosáhnout statistické významnosti. 5. Zvýšení hladiny urey v séru by mohlo být hodnoceno nejen jako vlastní ukazatel poruchy renálních funkcí, ale současně jako určitý ukazatel rizika možnosti vzniku krvácení; nelze předpokládat, že jejich hladina přímo s portálním tlakem koreluje, ale soudíme, že určitá spojitost by mohla být v budoucích studiích potvrzena. Na vznik krvácení mohou mít vliv nižší hodnoty trombocytů, ty byly u krvácejících cirhotiků výrazně nižší než u nekrvácejících (na hranici statistické významnosti). Zvýšení leukocytů u krvácející skupiny lze považovat za prognostický ukazatel vzniku akutního krvácení. 6. Naše výsledky prokázaly nižší hladinu celkové bílkoviny i albuminu u krvácejících cirhotiků proti nekrvácejícím. Je tedy možný vliv nutričního stavu na vznik varikózní krvácení pacientů s jaterní cirhózou. Z toho vyplývá, že zlepšením nutrice by bylo možné předejít závažným komplikacím jaterní cirhózy. A také nízké hodnoty celkové bílkoviny a albuminu by mohly sloužit jako ukazatel rizika vzniku akutního krvácení. Prokázali jsme statisticky nižší hodnotu celkové bílkoviny a albuminu u skupiny s varikózním krvácením. 7. Hladina dusíkatých látek (na hranici statistické významnosti vyšší hladina kreatininu u zemřelých a vyšší hladina urey bez statistické významnosti) má pravděpodobně vliv na mortalitu krvácejících nemocných. Je pravděpodobné, že při sledování početnějších skupin pacientů by i tyto výsledky mohly dosáhnout statistické významnosti. 8. Je možný vliv nutričního stavu na mortalitu pacientů s varikózním krvácením při jaterní cirhóze. Námi prokázané významně vyšší hodnoty albuminu i celkové bílkoviny (na hranici statistické významnosti) u přeživších nemocných. 9. Nejen vznik krvácení, ale i jeho mortalita koreluje s ChP klasifikací. Vyšší zastoupení ChP C u skupiny krvácejících i ve skupině zemřelých.

Abstract:

INFLUENCE OF BACTERIAL INFECTION AND LABORATORY PARAMETERS ON APPEARANCE AND COURSE OF BLEEDING IN PATIENTS WITH PORTAL HYPERTENSION AND LIVER CIRRHOSIS SUMMARY Backgrounds: Acute variceal bleeding is the main reason of mortality in patients with liver cirrhosis. Bacterial infection is one of possible triggers of variceal bleeding. Aims: 1. To compare the frequency of infections in liver cirrhosis patients with and without bleeding complications due to portal hypertension. 2. To evaluate the impact of bacterial infection, hematological and biochemical parameters on bleeding occurences, their impact on rebleeding and their impact on patient mortality. 3. To compare effectivity of orally and intravenously admitted antibiotics on rebleeding and mortality. 4. To compare bacteriological, hematological and biochemical parameters between the first and fifth day of treatment. Patients and methods: 115 patients with liver cirrhosis were enrolled (53 with esophageal variceal bleeding, 62 non-bleeding cirrhotic patients). There was no significal difference in sex and age, there was a difference found in Child-Pugh classification (the Childs C patients were significantly more frequent in the bleeding group). Immediately after hospitalization; blood, urine, stool, ascites and throat swab were obtained and bacteriologically tested and a panel of hematological (prothrombin time, leukocytes, hematocrite, thrombocytes) and biochemical tests (urea, creatinine, bilirubin, natrium, C-reactive protein, procalcitonin, total blood protein, albumin) was obtained. The patients with variceal bleeding were treated according to the Guidelines of the Czech Hepatological Society (endoscopy, balancing of homeostasis and blood losts, parenteral feeding, lactulose, antibiotics). Patients were randomized for the antibiotics treatment into two groups. 27 patients were treated with norfloxacine perorally and 26 patients with ampiciline/sulbactame intravenously. Results: 1. The bacterial infection was found in 61,1 % of all cirrhotic patients (59,9 % in the bleeding group, 62,3 % in the group of patients without variceal bleeding). There was no statistically significant difference in bacterial infection in blood, urine, stool, ascites and throat swab between the two groups of patients. We also did not find any difference in occurence of each etiological agents (Gram-positive, Gram-negative bacteria, mycotic infection). 2. In bleeding patients we found significantly lower hematocrite (p<0,001), higher value of leukocytes (p<0,001), higher serum urea (p<0,001), lower serum albumin (p<0,001) and lower total blood protein (p<0,001) comparing to non-bleeding cirrhotic patients. The thrombocyte value was lower in bleeding group but the difference was not significant (p=0,065). The other laboratory tests did not differ significantly. The mortality in the bleeding group was 39,6 % (21 deaths) and the rebleeding 30.2 % (16 deaths). There was no statistical difference in bacterological findings between patients with and without rebleeding and between patients who died and survived. We also did not find statistically significant difference in hematological and biochemical parameters between patients with and without rebleeding. Cirrhotic patients who survived variceal bleeding had higher albumin levels (p=0,046), lower bilirubin (p=0,065) and serum creatinine (p=0,061). However only difference in serum albumin levels reached statistical significance. 3. There was no difference found in mortality and rebleeding between the groups treated with different antibiotic schedules. 4. We did not prove a statistically significant decrease in bacterial infection rate between the first and the fifth day of treatment. On the other side the significant difference was in etiological agents of urinary infection. There was statistically significant more fungal infections after 5 days of therapy (p=0.011) and less Gram-negative urinary infections (p=0.057 - on the borderline o

Abstract:

f statistical significance). Comparing the laboratory parameters prothrombin time decreased (p=0,016), serum urea decreased (p=0,001) and serum albumin decreased (p=0,017) between the 1st and 5th day of treatment. The other parameters did not significantly change during the treatment. Conclusions: 1. In our group of patients bacterial infections were found in 61,1 % , which is more common than most of other authors reported. 2. However we did not prove higher incidence of infection in patients with acute bleeding compared with non-bleeding cirrhotic patients. Therefore our results can not confirm the theory of bacterial infection as the immediate cause of acute esophageal variceal bleeding. 3. High incidence of Gram-negative bacterial infection and G-positive bacterial infection urges us to think about the right choice of antibiotic prophylaxis. According to the existing theories the Gram-negative infections are caused by intestinal bacterial translocation. The main object of the therapy should be then to influence the translocation with local antibiotic treatment and/or use of probiotics and complete the therapy with intravenous antibiotics efficient against Gram-positive bacteria. It is also crucial to consider carfully an early onset of mycotic complications treatment. 4. We did not find significant difference in mortality rate and rebleeding between the groups treated perorally with norfloxacine and intravenously with ampiciline/sulbactame respectively. However the bacterial infection was more frequent in the group with rebleeding and in patients who died, the numbers did not reach statistical significance. It is probable that in larger studies with higher numbers of patients the results could reach statistical significance. 5. We proved statistically higher urea levels in group with variceal bleeding. This could be assessed not only as actual indicator of disturbed kidney functions but also as a certain indicator of possibility of bleeding risk. It is not proved if and how levels of these „indicators“ correlate with portal pressure values but we think that there could be certain relationship revealed in future studies. Thrombocytes values were noticeably lower in the group of cirrhotic patients with bleeding and it probably takes part on the bleedings origin. Leukocytes values elevation present in bleeding group can also be considered prognostic indicator of acute bleeding risk. 6. Our data proved decreased levels of total blood protein and albumin in bleeding cirrhotic patients compared with non-bleeding. Nutritive conditions probably influence the uprise of variceal bleeding in patients with liver cirrhosis. We conclude that nutrition improvement could avoid serious complications of liver cirrhosis. The evaluation of total blood protein and albumin could be also used as indicators of acute bleeding risk. 7. There is a probable influence of nutritive condition on mortality of patients with cirrhosis complicated with variceal bleeding. We found statistically higher albumin values and higher levels of total blood protein (on borderline of statistical significance) in surviving patients. Higher levels of serum urea and creatinine were found in patients who died so it probably has an influence on mortality of bleeding patients. 8. Not only occurence of bleeding but also its severity correlates with Child-Pugh classification. There was more Child-Pugh C patients in bleeding group and also in the group of patients who died.

Keywords

bkteriální infekce, jaterní cirhóza, portální hypertenze, varikózní krvácení

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 2. 2. 2007

Thesis defence

• Date of defence: 25. 4. 2007
• Supervisor: prof. MUDr. Jan Lata, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
General Medicine / Internal Medicine