Asociace vybraných adipokinů s markery inzulínové rezistence, endoteliální dysfunkce a subklinické aterosklerózy

MUDr. Jiří ORSÁG

Doctoral thesis

Abstract:

Úvod. Současný životní styl v industriálně vyspělých zemích přispívá ke zvýšenému výskytu obezity, sarkopenie, metabolického syndromu, diabetu mellitu 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění. I přes pokroky v terapii zmíněných stavů stále existuje naléhavá potřeba prozkoumání nových možností farmakologických intervencí zaměřených na nadměrnou akumulaci tuků a rozvoj aterosklerotických změn. Nadějnými kandidáty se ukázaly být látky hormonální povahy secernované tukovou a některými dalšími tkáněmi - organokiny/adipokiny. Cíl. Analýza asociace vybraných adipokinů/organokinů (adiponektin, adipocytární protein vázající mastné kyseliny /A-FABP/ a fibroblastový růstový faktor 21 /FGF 21/) s biomarkery inzulínové rezistence a endoteliální dysfunkce a také zhodnocení jejich vztahu k subklinické ateroskleróze (prezentované intimomediální tloušťkou společné karotidy) u asymptomatických jedinců s dyslipidemií. Metody. Tato disertační práce vychází ze souboru observačních průřezových studií na asymptomatických dyslipidemických pacientech a zdravých kontrolách. U všech jedinců byly vyšetřeny antropometrické a laboratorní parametry (lipidový profil, markery inzulínové rezistence, hemostatické markery) a dle profilu studie A-FABP, FGF 21 a adiponektin. Dále bylo realizováno sonografické měření intimomediální tloušťky společní karotidy (C-IMT) jako znaku subklinické aterosklerózy. Výsledky byly zpracovány standardními statistickými testy vhodnými pro jednotlivé soubory probandů. Výsledky. Verifikovali jsme rizikový metabolický profil dyslipidemických pacientů, i když zatím asymptomatických. Prokázali jsme také zvýšené hladiny A-FABP i FGF 21 u těchto jedinců oproti zdravým kontrolám s dominancí dyslipidemických jedinců s přítomností metabolického syndromu. Byla nalezena nezávislá asociace hladin A-FABP s markery inzulínové rezistence a zejména s hemostatickým parametrem von Willebrandovým faktorem (vWF), u FGF 21 pak byla prokázána nezávislá asociace s hemostatickými markery vWF a tkáňovým aktivátorem plazminogenu (tPA). FGF 21 také koreloval s i C-IMT u dyslipidemických pacientů bez metabolického syndromu. Nalezli jsem také pozitivní asociaci adiponektinu s A-FABP a pozitivní reciproční asociaci mezi A-FABP a FGF 21 u dyslipidemických jedinců. Závěr. Nalezené korelace A-FABP i FGF 21 potvrzují jejich úlohu v rozvoji metabolických komplikací, zvláště metabolického syndromu a aterosklerózy. Přínosem této práce je podrobnější verifikace vztahů A-FABP, FGF 21 a adiponektinu u skupiny dosud asymptomatických dyslipidemických jedinců ukazující na jejich vysokou rizikovost stran rozvoje kardiometabolických nemocí. Novým nálezem je zejména asociace těchto organokinů s hemostatickými markery (vWF, tPA), což může přispět k lepšímu porozumění jejich role v procesu endoteliálního poškození a rozvoji aterosklerózy.

Abstract:

Background. The current lifestyle in high-developed countries has contributed to the increased prevalence of obesity, sarcopenia, metabolic syndrome, type 2 diabetes and cardiovascular disease. Despite advances in the treatment of the above-mentioned conditions, there is still an urgent need for exploring new possibilities for pharmacological interventions that can target excessive fat accumulation and the development of atherosclerotic changes. Perspective candidates have been shown to be hormone-active substances from adipose tissue and some other tissues - organokins / adipokins. The relationship of these substances to parameters of metabolic syndrome, the development of atherosclerosis and obesity have been investigated. Aim. Analysis of association of selected adipokins / organokines (adiponectin, adipocyte fatty-acid binding protein (A-FABP) and fibroblast growth factor 21 (FGF 21) with biomarkers of insulin resistance and endothelial dysfunction as well as evaluation of their relationship to subclinical atherosclerosis (presented by carotide intimomomedial thickness ) in asymptomatic dyslipidemic individuals. Methods. The thesis is based on a set of observational cross-sectional studies on asymptomatic dyslipidemic patients and healthy controls. All anthropometric and laboratory parameters (lipid profile, insulin resistance markers, hemostatic markers) and A-FABP, FGF 21 and adiponectin levels were examined. In addition, the ultrasound measurement of carotide intimomedial thickness (C-IMT) as a sign of subclinical atherosclerosis was performed. The results were processed by standard statistical tests appropriate to individual sample probands. Results. We verified the high-risk metabolic profile of dyslipidemic patients, although asymptomatic. We also observed elevated levels of A-FABP and FGF 21 in these individuals compared to healthy controls with dominance of individuals with metabolic syndrome. An independent association of A-FABP levels with markers of insulin resistance and in particular a hemostasis parameter (von Willebrand facotr - vWF) was found; in FGF 21 independent association with hemostasis markers - vWF and tissue plasminogen activator tPA - was demonstrated. FGF 21 also correlated with C-IMT in dyslipidemic patients without metabolic syndrome. We also found a positive association of adiponectin with A-FABP and a positive reciprocal association between A-FABP and FGF 21 in dyslipidemic individuals. Conclusions. The correlations between A-FABP and FGF21 confirm the fact, they play a role in the development of metabolic complications, particularly metabolic syndrome and atherosclerosis. The benefit of this work is a more detailed verification of the relationships between A-FABP, FGF 21 and adiponectin in a group of asymptomatic dyslipidemic individuals, indicating their high risk profil for development of cardiometabolic diseases. A new finding is the association of these organokines with hemostatic markers (vWF, tPA), which may contribute to a better understanding of their role in the endothelial damage and the development of atherosclerosis.

Keywords

dyslipidemie, metabolický syndrom, organokiny, adipokiny, adiponektin, fibroblastový růstový faktor 21, adipocytární protein vázající mastné kyseliny, ateroskleróza

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 6. 8. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 31. 8. 2018

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Internal Medicine / Internal Medicine