Úloha proteinů z rodiny TGF-beta v působení inhibitorů metabolismu kyseliny arachidonové

Bc. Eva Lincová, Ph.D.

Master's thesis

Role of TGF-beta family proteins in the action of arachidonic acid metabolism inhibitors

Abstract:

Téma: Úloha proteinů z rodiny TGF-beta v působení inhibitorů metabolismu kyseliny arachidonové Inhibitory cyklooxygenasové dráhy metabolismu kyseliny arachidonové, označované jako nesteroidní antiflogistika (NSAIDs), nacházejí významné uplatnění při prevenci a terapii nádorových onemocnění. Spektrum účinků těchto látek je široké a řada jejich efektů je nezávislá na inhibici syntézy produktů cyklooxygenas. NSAIDs modulují expresi celé řady genů, včetně významných regulátorů buněčné proliferace, diferenciace a apoptózy. Příkladem mohou být cytokiny z rodiny proteinů TGF-beta, zejména růstový diferenciační faktor-15 (GDF-15). NSAIDs u buněčné linie LNCaP, odvozené z nádoru lidské prostaty, omezovala proliferaci a indukovala expresi GDF-15. Přestože GDF-15 je pod transkripční kontrolou p53, výsledky získané na jiných buněčných liniích odvozených od nádorů prostaty či tlustého střeva naznačují, že pro schopnost indukovat GDF-15 a inhibovat proliferaci po působení NSAIDs není funkční stav p53 jediný rozhodující činitel. Funkční studie nepotvrdily, že by protein GDF-15 patřil mezi časné regulátory proliferace po působení NSAIDs. Výsledky této práce však vypovídají o významné úloze inhibitoru cyklin dependentních kinas p21Cip1/Waf1 v unikátní časné odpovědi na působení NSAIDs u buněčné linie LNCaP. Předběžné výsledky naznačují, že by hladina proteinu p21Cip1/Waf1 mohla být regulována nejen na úrovni transkripce nádorovým supresorem p53, ale zejména na posttranslační úrovni. Signální dráha kinasy Akt se jeví jako potenciální mediátor posttranslačních modifikací p21Cip1/Waf1 a mohla by tak být zapojena do antiproliferativních účinků NSAIDs. Předkládaná práce tak naznačuje nové mechanismy chemoprevetivních účinků NSAIDs a otevírá zcela nový prostor pro další studie.

Abstract:

Diploma thesis: Role of TGF-beta family proteins in the action of arachidonic acid metabolism inhibitors Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) act as inhibitors of the cyclooxygenase pathway of arachidonic acid metabolism and they can contribute to cancer prevention and therapy. A wide range of these drugs‘ effects is independent of inhibition of cyclooxygenases. NSAIDs influence the expression of many genes, including potent regulators of cell proliferation, differentiation and apoptosis, e.g. the TGF-beta family cytokines, namely growth-differentiation factor-15 (GDF-15). NSAIDs inhibited proliferation and induced expression of GDF-15 in LNCaP prostate cancer cell line. Although the expression of GDF-15 is controlled by p53, the functional state of p53 turned out not to be the only factor contributing to growth inhibition and GDF-15 expression after NSAIDs treatment in prostate and colon cancer cell lines. Analysis of GDF-15 function demonstrated that this cytokine is not the early regulator of cell proliferation after NSAIDs treatment. The cyclin-dependent kinase inhibitor p21Cip1/Waf1 turned out to be important for the unique early response of LNCaP cells at NSAIDs treatment. Preliminary results suggest that the p21Cip1/Waf1 protein may be regulated not only at transcriptional level by p53, but also posttranslationally. The Akt signaling pathway may mediate posttranslational modifications of p21Cip1/Waf1 and be involved in antiproliferative effects of NSAIDs. The thesis thus suggests new mechanisms of chemopreventive actions of NSAIDs.

Keywords

TGF-beta, GDF-15, nesteroidní antiflogistika, nonsteroidal antiinflammatory drugs, p21Cip1/Waf1, rakovina prostaty, prostate cancer, rakovina tlustého střeva a konečníku, colorectal cancer, LNCaP, HCT-116, PC3, kyselina arachidonová, arachidonic acid, buněčný cyklus, cell cycle

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 21. 5. 2007

Thesis defence

• Date of defence: 7. 6. 2007
• Supervisor: Mgr. Karel Souček, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Biochemistry / Biochemistry