Deriváty benzimidazolbenzoové kyseliny jako chirální derivatizačí činidla a organokatalyzátory

Mgr. Michal KRIEGELSTEIN

Doctoral thesis

Synthesis and study of benzimidazole derivatives

Abstract:

Axial chirality is a special type of chirality where around the axis of chirality a set of substituents is held in an spatial arrangement that is not superimposable to its mirror image. The most common axially chiral compounds are biphenyl derivativess with restricted rotation around a single bond yielding two (or more) stable conformers. These compounds, most commonly the binaphthyl type, found widespread use in catalysis. While the atropisomeric biphenyls are well described, the atropisomeris with one or two five-membered rings received less attention. This is in part due to their lower rotational barrier which may result in easier racemization. This thesis consists of two projects: "project NMR" and "project Catalysis". The main task in "project NMR" was to prepare axially chiral benzimidazole ("TBBA") in an enantiomerically pure form and use it as a chiral derivatizing agent (CDA) for assignment of absolute configuration of chiral alcohols and amines. While there are already developed reagents for this task, their application is not without drawbacks. TBBA was successfully tested on a set of 16 -chiral alcohols and primary amines with structures of various complexity and known configuration and all of them followed the proposed model for configuration assignment. Since the configuration assignment of -chiral alcohols and primary amines is well developed area, we moved towards more complicated of -chiral alcohols and amines. Furthermore, we tested TBBA on a set of -chiral compounds and all of them followed the proposed model. Interestingly, the boc-aminoalcohols gave an opposite configuration. This unexpected behavior was attributed to the presence of a hydrogen bond between the boc-NH group and suitable acceptor (CF3 or electron poor imidazole) which locked the molecule in an opposite conformation. Further steric or orbital repulsion were also considered. The main goal of "project catalysis" was to develop axially chiral benzimidazolo-pyridine 5 (Scheme 3) which would be used as a ligand for organocatalytic reductions of prochiral imines with trichlorosilane. Currently, the best ligand gives enantioselectivity of 70% ee on a model substrate.

Abstract:

Axiální chiralita je speciální druh chirality způsobená přítomností substituentů okolo osy chirality v takovém umístění, které není shodné se svým zrcadlovým obrazem. Nejčastějším typem jsou binaftylové sloučeniny, jejichž chiralita je způsobena zpomalenou rotací kolem C-C vazby. Tyto sloučeniny našly velké uplatnění v katalýze a dalších oblastech. Zatímco atropoisomerní bifenyly jsou dobře prozkoumané, deriváty obsahující jeden nebo více pětičlenných kruhů jsou probádány méně. Toto je způsobeno zejména jejich snadnější racemizací. Tato disertační práce se je rozdělena na dva projekt: "projekt NMR" a "projekt katalýza" Hlavním cílem prvního projektu byla syntéza axiálně chirálního benzimidazolu ("TBBA") jakožto chirálního derivatizačního činidla pro určení absolutní konfigurace chirálních alkoholů a aminů. TBBA byla úspěšně testována na skupině 16 -chirálních alkoholů a aminů s rozdílnými strukturami a známou absolutní konfigurací. Všechny testované látky splňovaly navržený konformační model. Následně byla TBBA testována na skupině -chirálních alkoholů, jejichž určení je vice komplikované, zejména z důvodu vyšší konformační flexibility. Skupina -chirálních alkoholů o známé absolutní konfigurace byla úspěšně určena pomocí TBBA. V případě Boc-aminoalkoholů, byla obdržena opačná konfigurace. Tento zásadní rozdíl byl následně studován pomocí syntézy dalších derivátů a výpočetních metod. Výpočetní studie ukázaly na přítomnost vodíkové vazby, která změní konformační rovnováhu a vede k určení opačné konfigurace. Hlavním cílem druhého projektu byl vývoj axiálně chirálního benzimidazolu, který by byl použit jako ligand pro organokatalytickou redukci prochirálních iminů. Prvotní výsledky ukazují 70% ee.

Keywords

Benzimidazol, axiální chiralita, atropoisomerie, asymetrická syntéza, organokatalýza

Jazyk práce: English

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 30. 5. 2022

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 13. 9. 2022
• Vedúci: doc. RNDr. Petr Cankař, Ph.D.

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Doctoral programme / odbor:
Chemistry / Organic Chemistry