Novel Functionalised Cyclic Nitrones: Synthesis and Reactivity

RNDr. Marian Buchlovič, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Předkládaná disertační práce je zaměřena na oblast chemie nitronů. Výsledky práce jsou rozděleny do tří částí. První část odkrývá novou cestu k syntéze nových typů substituovaných nitronů. Jako klíčová výchozí látka pro experimenty byl použit allenyloxim. Byly sledovány jeho vlastnosti, zejména s důrazem na možné cyklizační reakce. Nově vyvinutá cyklizace za iniciace nukleofilem vedla k přípravě nového typu stabilního cyklického nitronu. Tento byl podroben zkoumání reaktivity, zejména s ohledem na substituce v poloze 2 a 5. Snadnost náhrady hydroxy skupiny v poloze 2 za skupinu aminovou vyvolala snahu o pochopení mechanizmu této přeměny. Tak byl nalezen a potvrzen mechanismus probíhající cestou otevření heterocyklického kruhu a reakce samotná umožnila přípravu a charakterizaci celé řady nových sloučenin. Methyl v poloze 5 se ukázal jako výhodná skupina pro kondenzační reakce s aldehydy. Po prostudování reakce se podařilo optimalizovat reakční podmínky tak, že bylo možno vypracovat multikomponentní syntézu různě 2,5-disubstituovaných nitronů, která vycházela přímo z allenyloximu. V druhé části výzkumu byly připravené cyklické nitrony testovány jako substráty pro 1,3-dipolární cykloadice (1,3-DC). Byl sledován průběh a výsledek reakce s různými dipolarofily a zejména stereochemické uspořádání produktů. Tak byla připravena řada nových kondensovaných heterocyklických sloučenin. Poslední část práce je zaměřena do oblasti bioorganické chemie. Připravené nitrony byly otestovány jako nové potenciální DNA interkalátory. Vedle počítačového modelování interkalace látek, které na centrálním polárním skeletu nitronu měly v poloze 2 vázanou polární skupinu, a na druhé straně v poloze 5 různé zástupce PAH, byly provedeny experimentální studie asociace nitronů s DNA, založené na spektrofotometrických titracích. Nakonec byla provedena i studie biologické aktivity těchto látek na lidských rakovinových buněčných liniích.

Abstract:

The presented dissertation is principally focused on the chemistry of nitrones. The results were divided into three research areas. In the first part, discovery of novel route to new functionalized cyclic nitrones was disclosed. Allenyloxime was introduced as key starting material for the experiments. The chemical properties of allenyloxime and its reactivity in cyclization reactions were studied. New type of cyclization reaction that is initiated by nucleophilic attack was discovered and led to a novel path to stable cyclic nitrones. The chemical reactivity of nitrones was examined with regard to the potential introduction of functional groups in positions 2 and 5 of the nitrone structure. The hydroxy group in position 2 was relatively easily substituted by various amino functional groups. The reaction and mechanism were studied and explained by the identification of an open-chain reaction intermediate. 5- Methyl group in the structure of nitrones was effectively used in the condensation reactions with various aldehydes. The reaction was utilized in a development and optimization of multicomponent based synthesis of 2,5-bifunctionalized nitrones. In the follow-up second part, functionalized nitrones were tested as substrates in 1,3-dipolar cycloadditions (1,3-DCs) with various dipolarophiles. Synthesis of several examples of heterocycles was achieved. The stereochemistry of the 1,3-DCs was studied. The last part of the Thesis is aimed in bioorganic chemistry area. Functionalized nitrones characterized by polar side chain in position 2 and PAH moiety in position 5 were studied as new types of DNA intercalators. Both computational docking studies and experimental spectrophotometric studies were conducted. Anti-cancer biological screening of selected functionalized nitrones was performed on several human cancer cell lines.

Keywords

Allenyloxime, multicomponent, domino, nitrone, dipolar cycloaddition, DNA intercalator

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 22. 3. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 17. 5. 2013
• Supervisor: prof. RNDr. Milan Potáček, CSc.
• Reader: prof. Ing. Vladimír Macháček, DrSc., RNDr. Jan Veselý, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry