Identifikace nových selektivních modulátorů vybraných terapeuticky relevantních biomolekul

Mgr. Václav Němec, Ph.D.

Doctoral thesis

Discovery of novel selective modulators of selected therapeutically relevant biological targets

Abstract:

Můj doktorandský výzkum se převážně skládá z dvou projektů v oblasti medicinální chemie, které jsou zaměřeny na vývoj nových malých organických molekul. Tyto male organické molekuly mohou najít uplatnění jako chemické sondy pro chemickou genetiku, molekulární/chemickou biologii, nebo jako tzv. “leads” pro vývoj léčiv. První projekt se zabývá identifikací furo[3,2-b]pyridinu (FP) coby nového centrálního motivu pro vysoce selektivní inhibitory cdc-like kináz (CLKs) a pro účinné modulátory Hedgehog signální dráhy. Nejprve byl připraven diverzifikovaný set cílových sloučenin pomocí syntetické sekvence založené na katalyzovaných couplingových reakcích. Optimalizace sub-série obsahující 3,5-disubstituované furo[3,2-b]pyridiny poskytla účinné a vysoce selektivní inhibitory CLK kináz, které jsou aktivní i v buňce. Nedávno bylo publikováno, že právě inhibice CLK kináz může být slibná pro léčbu neurodegenerativních onemocnění (Alzheimer, Parkinson) nebo rakoviny prsu. Profilování kinázově-neaktivní série 3,5,7-trisubstituovaných furo[3,2-b]pyridinů odhalilo netoxické modulátory signální dráhy Hedgehog, které jsou aktivní již při koncentraci nižší než 1. Je známo, že neadekvátní aktivace signální dráhy Hedgehog má souvislost s řadou malignantních onemocnění. Druhý projekt je zaměřen na syntézu a biologické testování nových inhibitorů kaseinových kináz 1 (CK1). Ve spolupráci s kolegy ze skupiny prof. Vítězslava Bryji (Ústav experimentální biologie, MU) jsme identifikovali nový centrální farmakofor, prozkoumali vztah mezi strukturou a aktivitou (SAR) a tím jsme v důsledku objevili vysoce selektivní a aktivní inhibitory CK1. Některé z těchto inhibitorů vykazují také vysoké aktivity v buňkách a slibný in vivo profil. Zaměřili jsme se především na možné využití těchto látek pro léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL), avšak CK1 inhibice je slibná také pro léčbu jiných maligních onemocnění, popř. nespavosti či obezity.

Abstract:

My doctoral research mainly consists of two medicinal chemistry projects focused on development of new biologically active small organic molecules. These small organic molecules might find utilization as chemical probes for chemical genetics, molecular/chemical biology or as leads for drug development. In the first project we report the identification of the furo[3,2-b]pyridine (FP) core as a novel scaffold for potent and highly selective inhibitors of cdc-like kinases (CLKs) and efficient modulators of the Hedgehog signalling pathway. Initially, a diverse target compound set was prepared by synthetic sequences based on chemoselective metal-mediated couplings. Optimization of the subseries containing 3,5-disubstituted furo[3,2-b]pyridines afforded potent, cell-active and highly selective inhibitors of CLKs. Recent reports indicate that CLKs could be promising targets for the treatment of neurodegenerative diseases (Alzheimer, Parkinson) or certain types of cancer. Profiling of the kinase-inactive subset of 3, 5, 7-trisubstituted furo[3,2-b]pyridines revealed sub-micromolar non-toxic modulators of the Hedgehog pathway. Inappropriate activation of the Hedgehog signalling has been found in various malignancies. The second project is focused on the synthesis and biological evaluation of new inhibitors of casein kinases 1 (CK1). In collaboration with colleagues from the laboratory of Prof. Vítězslav Bryja (Department of Experimental Biology, MU) we have identified a new central pharmacophore, explored the structure-activity relationship (SAR) and thereby discovered highly selective and potent CK1 inhibitors. Some inhibitors exhibit also high activities in the cell and promising in vivo profile. We were mostly focused on utilization of these compounds in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL), but CK1 inhibition could be used also in the treatment of other malignancies and diseases such as insomnia or obesity.

Keywords

CLK, CK1, kinase, inhibitor, MU1210, CLL, chemical biology probe, kinázy, chemicko-biologická sonda

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 22. 9. 2020

Thesis defence

• Date of defence: 29. 10. 2020
• Supervisor: doc. Mgr. Kamil Paruch, Ph.D.
• Reader: Radim Nencka, Ph.D., Dr. Marc Nazare

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry