Specific pharmacological modulators of tau aggregation and spreading for Alzheimer's disease therapy

Bc. Martina PAVLÍKOVÁ

Master's thesis

Abstract:

Neurodegenerative diseases, exemplified by Alzheimer's disease (AD), present formidable challenges in clinical management due to their progressive nature and devastating impact on cognitive function. AD is characterized by the accumulation of tau protein aggregates, resulting in the formation of neurofibrillary tangles and synaptic dysfunction. This study aimed to identify potential pharmacological agents capable of modulating tau aggregation dynamics through screening the Prestwick Chemical Library. By utilizing tau peptides as an in vitro model, the study assessed the efficacy of drug candidates in inhibiting tau aggregation. Cellular models were subsequently employed to evaluate the ability of selected compounds to prevent tau spreading and intracellular aggregate formation. The investigation unveiled Chicago sky blue 6B, Dopamine hydrochloride, and Methacycline hydrochloride as promising candidates with inhibitory effects on tau aggregation. These findings shed light on novel strategies for modulating tau aggregation dynamics, offering potential avenues for the development of targeted therapies aimed at slowing disease progression and preserving cognitive function in Alzheimer's disease.

Abstract:

Neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (AD), představují v klinické praxi značné výzvy kvůli svému postupnému průběhu a devastujícímu dopadu na kognitivní funkce. AD je charakterizována akumulací tau proteinových agregátů, což vede k tvorbě neurofibrilárních klubek a dysfunkci synapsí. Tato studie si kladla za cíl identifikovat potenciální farmakologické látky schopné modulovat dynamiku agregace tau prostřednictvím screeningu látek uložených v Prestwick Chemical Library. S využitím tau peptidů jako modelu in vitro byly provedeny testy k posouzení účinnosti kandidátů na léčiva při inhibici agregace tau. Buněčné modely byly dále použity k vyhodnocení schopnosti vybraných sloučenin zabránit šíření tau a tvorbě intracelulárních agregátů. Výzkum odhalil Chicago sky blue 6B, Dopamin hydrochlorid a Methacyklin hydrochlorid jako slibné kandidáty s inhibičními účinky na agregaci tau. Tato zjištění přinášejí nové poznatky o strategiích pro modulaci dynamiky agregace tau a nabízejí potenciální cesty pro vývoj cílených terapií zaměřených na zpomalení průběhu onemocnění a zachování kognitivních funkcí u Alzheimerovy choroby.

Keywords

tau protein, Alzheimerova choroba, tauopatie, Thioflavin T, agregace tau proteinu, seeding tau proteinu, šíření tau proteinu, biosensorové buňky, chemická knihovna, léky

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 29. 4. 2024

Thesis defence

• Supervisor: Mgr. Viswanath Das, PhD.

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Master programme / field:
Biotechnology and Genetic Engineering / Biotechnology and Genetic Engineering