Prognostický význam genetických abnormalit u monoklonální gamapatie nejasného významu

Mgr. Aneta Mikulášová, Ph.D.

Doctoral thesis

Prognostic Significance of Genetic Abnormalities in Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance

Abstract:

Monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je premaligní prekurzor mnohočetného myelomu (MM) s 1% rizikem progrese ročně. Biologickou podstatou je nádorové zmnožení klonu plazmatických buněk, které však mají ve stádiu MGUS premaligní charakter nedostačující pro rozvoj klinických příznaků. Doposud provedené molekulárně genetické analýzy prokázaly přítomnost specifických genetických abnormalit jako translokace zahrnující gen IGH, delece genu RB1, zisk v oblasti 1q, hyperdiploidie či mutace genů rodiny RAS, molekulární mechanizmus maligní transformace však zůstává stále neznámý. Hlavním cílem disertační práce byl komplexní molekulárně-genetický výzkum diagnózy MGUS vedoucí ke stanovení přítomnosti a prognostického významu genetických abnormalit na chromozomové i genové úrovni. Bylo zjištěno, že je diagnóza MGUS geneticky komplexní onemocnění vykazující vysokou heterogenitu chromozomových aberací a genových mutací. Celková genetická komplexita však byla u MGUS nižší než u MM a narůstala současně na chromozomové i genové úrovni. Detailní analýzou byly také vytipovány prognosticky významné genetické abnormality, jejichž přítomnost u stádia MGUS je potenciálně ukazatelem vyššího rizika maligní transformace do MM. Mezi tyto genetické změny patří chromozomové ztráty v oblastech 1p, 6q, 8p, 12p, 13q, 16q, zisk genetického materiálu v oblasti 1q, hypodiploidie a somatické mutace v myelomově specifických genech KRAS, NRAS, HIST1H1E, DIS3, EGR1 a LTB. Upřesnění prognostického významu těchto genetických abnormalit však vyžaduje delší klinické sledování pacientů. Z výsledků analýz totiž vyplývá, že ani jeden z těchto genetických zásahů není dostatečný pro navození rychlého maligního zvratu do MM. Usuzujeme, že v souvislosti s rizikem progrese MGUS do MM jsou významné především delece a/nebo mutace genu TP53 a translokace zahrnující gen MYC, které nebyly u pacientů s MGUS detekovány. Výsledky této disertační práce významně přispěly k pochopení přítomnosti genetických abnormalit v premaligních buňkách pacientů s MGUS a k identifikaci potenciálně prognosticky významných chromozomových oblastí a genů zapojených do maligní transformace MGUS do MM.

Abstract:

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is a premalignant precursor of multiple myeloma (MM) with a 1% risk of progression per year. The biological basis of monoclonal gammopathies is malignant proliferation of plasma cells. The tumor clone of plasma cells is insufficient for the development of clinical symptoms in MGUS. Although targeted molecular genetic analyses have shown the presence of specific genetic abnormalities such as IGH translocations, RB1 deletion, 1q gain, hyperdiploidy or RAS genes mutations, little is known about the molecular mechanism of malignant transformation. The main aim of this doctoral thesis was comprehensive molecular-genetic analysis of MGUS leading to determination of presence and prognostic significance of genetic abnormalities at the chromosomal and gene level. In this study, it was found that MGUS is a complex genetic disease with high heterogeneity of chromosomal aberrations and gene mutations. The overall genetic complexity was lower in MGUS than in MM and was increasing simultaneously at the chromosomal and gene level. Detailed analysis showed potential prognostic genetic abnormalities, which could determine MGUS cases with higher risk of malignant transformation to MM as follows: chromosome losses at 1p, 6q, 8p, 12p, 13q, 16q, chromosome gains at 1q, hypodiploidy and somatic mutations in myeloma-specific genes KRAS, NRAS, HIST1H1E, DIS3, EGR1 and LTB. However, long-term clinical follow-up is needed to clarify specific prognostic significance of these genetic abnormalities as none of these genetic hits was sufficient to induce a rapid progression to MM. We suppose that especially TP53 deletion and/or mutation and MYC translocation play an important role in MGUS progression as they were not detected in the cohort of MGUS patients. The results of this study contributed to understanding of presence of genetic abnormalities in premalignant cells of MGUS patients and to identification of potential prognostic chromosomal loci and genes involved in malignant transformation of MGUS to MM.

Keywords

monoklonální gamapatie nejasného významu, mnohočetný myelom, komparativní genomová hybridizace na mikročipech, sekvenování nové generace, chromozomové abnormality, genové mutace

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 28. 4. 2016

Thesis defence

• Date of defence: 17. 6. 2016
• Supervisor: doc. RNDr. Petr Kuglík, CSc.
• Reader: prof. RNDr. Marie Jarošová, Mgr., doc. RNDr. Zuzana Zemanová, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology (4-years) / General and Molecular Genetics