Úloha mastné kyseliny butyrátu a cytokinů rodiny TNF v adhezi a apoptóze epiteliálních střevních buněk

Mgr. Lenka Kočí, Ph.D.

Master's thesis

Role of fatty acid butyrate and TNF family in adhesion and apoptosis of epithelial colon cells

Abstract:

Nádorová onemocnění patří mezi nejzávažnější zdravotní problémy obyvatelstva na celém světě. Mezi nejčastější příčiny úmrtí u nádorových onemocnění patří nádory kolorekta. Na druhou stranu, u nádorů kolorekta je vysoká účinnost prevence oproti ostatním typům nádorových onemocnění. Zachování rovnováhy mezi procesy proliferace, diferenciace a apoptózy buněk je typické pro zdravé epiteliální buňky tlustého střeva, a tato rovnováha bývá často narušena v průběhu karcinogeneze. V kryptách neustále vznikají nové buňky z buněk kmenových. Kmenové buňky jsou umístěny blízko dna krypt, nově vzniklé buňky jsou klouzavým pohybem unášeny směrem k povrchu krypty. Buňky během postupu diferencují a jakmile se dostávají na povrch, jsou již plně diferencované. Epiteliální buňky jsou na vrcholcích krypt uvolňovány do lumen, kde odumírají „detachment-induced apoptosis“ (anoikis). Tím je těmto buňkám zabráněno v invazi do jiných tkání a následné tvorbě metastáz. Transformované epiteliální buňky jsou rezistentní k anoikis a tato rezistence je kritickým krokem v progresi nádorového onemocnění. Dosud není dostatečně objasněno jakými mechanizmy je anoikis regulována. A zůstává otázkou, zda je apoptóza následkem ztráty kontaktu buňky s proteiny ECM nebo je tomu právě naopak. Cytokinetiku střevních epiteliálních buněk významně ovlivňují látky obsažené v potravě, mezi které patří například butyrát - mastná kyselina s krátkým řetězcem, která vzniká mikrobiální fermentací nestravitelné vlákniny. Butyrát může hrát významnou roli v prevenci vývoje nádoru kolonu vzhledem k jeho schopnosti ovlivňovat cytokinetiku epiteliálních buněk tlustého střeva. Navíc je také používán během terapie nádorů. Zajímali nás i účinky cytokinů rodiny TNF (konkrétně TNF-alfa, Fas Ligandu a TRAIL) jako endogenních faktorů působících na střevní epiteliální buňky. Hladina těchto látek může být ve střevě zvýšena například během nádorového onemocnění nebo chronického zánětlivého procesu.

Abstract:

Colorectal cancer is one of the most common cancer worlwide. On the other side, prevention possibilities and therapy belongs to the best compared with other malignant tumor. The architecture of the healthy colonic crypt is maintained by a balance between cell proliferation on the base, differentiation and apoptosis at the top of crypt and surface epithelium. Deregulation of these processes play an important role in colonic carcinogenesis. If the contact of the epithelial cells with extracellular matrix (ECM) is prevented, cells die by detachment-induced apoptosis (anoikis). Anoikis prevented these cells from colonizing elsewhere and is thus essential for maintaining appropriate tissue organization. Transformed epithelial cells are resistant to anoikis and this resistance is critical step in epithelial cancer progression. However, the basic mechanisms regulating anoikis and the role of various exogenous and endogenous factors operating in the intestinal lumen are not fully understood yet. Important modulator of cytokinetics in the colonic epithelium are short-chain fatty acids, particularly butyrate, produced during microbial fermentation of the dietary fibre Butyrate may play an important role in preventing the development of colon cancer, it can induce multiple and reversible biological effect, and moreover it is often used as a therapeutic agent. The cytokinetics of colonic epithelia is regulated by number of naturally occuring endogenous factors, such as hormones and cytokines. Among these the apoptotic inducers belonging to TNF family (TNF-alpha, Fas ligand and TRAIL) are important, yet their role in regulation of epithelial cell turnover is not fully understood.

Keywords

colon cancer, anoikis, TNF family, butyrate

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 5. 2007

Thesis defence

• Date of defence: 7. 6. 2007
• Supervisor: prof. RNDr. Jiřina Hofmanová, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemistry / Biochemistry