Identifikace somatických hypermutací v genu TP53 u pacientů s B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémií

RNDr. Jitka Malčíková, Ph.D.

Advanced ('rigorózní') thesis

Identification of somatic hypermutations in the TP53 gene in B-cell chronic lymphocytic leukemia

Anotácia:

B-buněčná chronická lymfocytární leukémie (B-CLL) je klinicky velmi heterogenní onemocnění postihující starší pacienty. Mezi nejvýznamnější prognostické faktory patří přítomnost somatických hypermutací v genu pro těžký řetězec imunoglobulinů (IgVH) a výskyt aberací v genu TP53. Pomocí kvasinkové funkční analýzy FASAY byli nalezeni dva B-CLL pacienti, jejichž leukemické buňky nesly spektrum různých mutací v genu TP53. Analýza sekvenčních motivů, ve kterých se mutace objevovaly, prokázala, že příčinou mnohočetných mutací v genu TP53 je pravděpodobně aberantní funkce mechanismu, který se účastní procesu somatických hypermutací při diverzifikaci protilátek. Zodpovědným enzymem je cytidin deamináza AID, jenž za určitých okolností vnáší mutace i mimo IgVH lokus, čímž přispívá ke karcinogenezi. Podobný případ dosud nebyl u B-CLL v klinické praxi zaznamenán, domníváme se však, že tyto případy nejsou ojedinělé, neboť pomocí běžných metodik pro detekci mutací využívajících celkovou mRNA nebo DNA nelze podobné mozaiky zachytit. Studium příčin vzniku mutací v genu TP53 je významné, neboť mutace v tomto genu se vyskytují u poloviny nádorů a jsou spjaty se špatnou prognózou onemocnění.

Abstract:

B-cell chronic lymphocytic leukemia is a malignant disease of elderly individuals with highly variable clinical course. Aberrations of TP53 gene together with mutational status of immunoglobulin heavy chain variable region (IgVH) are the most important prognostic factors. Here we report identification of two patients harbouring mutational mosaic of TP53 gene in their leukemic cells using FASAY methodology. On the basis of nucleotide and sequence targeting of the mutations we can hypothesize that the IgVH-directed hypermutation machinery is most likely responsible for these multiple TP53 mutations. This process is initiated by activation-induced cytidine deaminase, and in the case of deregulation can be targeted outside the IgVH locus resulting in tumorigenesis. This is the fist report of such TP53 mosaic in B-CLL patients. We may assume, however, that there are likely other patients affected, but these cannot be detected in principle with the commonly used methodologies of mutation screening. We consider a study of TP53 mutability as an important issue, since mutations in TP53 gene occur in more than half of all human cancers and confer to severe prognosis of the disease.

Kľúčové slová

B-buněčná chronická lymfocytární leukémie, TP53, FASAY, somatické hypermutace, cytidin deamináza AID/ B-cell chronic lymphocytic leukemia, somatic hypermutation, activation-induced cytidine deaminase

Jazyk práce: Czech

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 1. 10. 2007

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 3. 12. 2007
• Oponent: doc. Mgr. Petr Beneš, Ph.D., RNDr. Marie Vojtíšková, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Advanced ('rigorózní řízení') programme / odbor:
Biology / Molecular Biology and Genetics