PROTAC konjugáty založené na struktuře inhibitorů cyklin-dependentních kinas 4/6

Adéla FRÜHAUFOVÁ

Bakalářská práce

PROTAC conjugates based on the structure of inhibitors of cyclin-dependent kinases 4/6

Anotace:

Narušení regulačních mechanismů buněčného cyklu je jeden z často se vyskytujících jevů u maligních buněk, který je způsoben zejména změnami vedoucími k nadměrné aktivaci signální dráhy CDK4/6. ATP-kompetitivní inhibitory CDK4/6 schválené pro terapii nádorových onemocnění vykazují významné protinádorové účinky, nicméně potlačují pouze jejich kinasovou aktivitu. V průběhu léčby také dochází k rozvoji rezistence často způsobené nadměrnou expresí CDK4 nebo CDK6 zapříčiňující relaps onemocnění. Vzhledem k těmto skutečnostem představují tzv. proteolysis targeting chimera (PROTAC) schopné cíleně degradovat CDK4/6 vhodnou strategii pro překonání tohoto typu rezistence. Kromě toho jsou schopny selektivě degradovat pouze jednu z vysoce homologních kinas a zasáhnout také jejich nekinasové funkce. V experimentální části bakalářské práce bylo testováno působení dvou PROTAC molekul, a to YX-2-107 a BSJ-03-123, které byly publikovány jako selektivní degradéry CDK6. Tato selektivita byla potvrzena v případě BSJ-03-123, nicméně látka YX-2-107 degradovala také CDK4. Jejich působení bylo navíc do značné míry ovlivněno dobou inkubace, koncentrací, ale i buněčnou linii. Ani jedna z testovaných látek navíc nedosahovala srovnatelných antiproliferačních účinků, jako jejich výchozí molekula, palbociclib. I přes nedostatečné objasnění přesných mechanismů účinku, což bylo prokázáno i v experimentální části této práce, představují PROTAC atraktivní strategii pro degradaci molekulárních cílů, které je obtížné inhibovat pomocí konvenčních inhibitorů, ale také pro studium vysoce homologních cílů nebo nekinasových funkcí CDK4/6.

Abstract:

Dysregulation of the cell cycle regulatory mechanisms is one of the frequently occurring phenomena in malignant cells, mainly caused by changes leading to the excessive activation of the CDK4/6 signaling pathway. ATP-competitive CDK4/6 inhibitors approved for the therapy of tumor diseases exhibit significant anti-tumor effects; however, they only suppress their kinase activity. During treatment, resistance often develops, mainly caused by the overexpression of CDK4 or CDK6, leading to disease relapse. Considering these facts, proteolysis targeting chimeras (PROTACs) capable of selectively degrading CDK4/6 represent a suitable strategy to overcome this type of resistance. Additionally, they are capable of selectively degrading only one of these highly homologous kinases and also can affect their non-kinase functions as well. In the experimental part of the bachelor's thesis were tested the effects of two PROTAC molecules, YX-2-107 and BSJ-03-123, which have been published as selective degraders of CDK6. This selectivity was confirmed for BSJ-03-123; however, YX-2-107 also degraded CDK4. Moreover, their effects were significantly influenced by the incubation time, concentration, but also by the cell line. Furthermore, neither of the tested compounds achieved comparable antiproliferative effects as their originating molecule, palbociclib. Despite the insufficient elucidation of the exact mechanisms of action, which was also demonstrated in the experimental part of the thesis, PROTACs represent an attractive strategy for the degradation of molecular targets that are difficult to inhibit using conventional inhibitors, as well as for studying highly homologous targets or the non-kinase functions of CDK4/6.

Klíčová slova

Cyklin-dependentní kinasy 4 a 6, inhibitor, Proteolysis targeting chimera, selektivita

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 13. 5. 2024

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: Mgr. Denisa Veselá, Ph.D.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Bakalářský studijní program / obor:
Experimentální biologie / Experimentální biologie - specializace Experimentální biologie