Profil genomických změn u vývoje vybraných rakovinových subtypů

Mgr. Martina ZÁTOPKOVÁ

Doctoral thesis

Profile of genomic changes in development of selected cancer subtypes

Abstract:

Nádorová onemocnění jsou charakteristická nekontrolovaným buněčným růstem, který narušuje funkci orgánů. Některá z forem rakoviny se během života vyvine u třetiny české populace a následně pacientům způsobí vážné snížení kvality i délky života. Jedním z důležitých kroků při vývoji léčby je podrobná charakterizace vlastností nádorového bujení. Tato práce je zaměřena na výzkum genomiky vybraných podtypů rakoviny, konkrétně mnohočetného myelomu, amyloidózy a rakoviny prsu, prezentovaný v pěti vědeckých článcích. Chronologicky první z nich je prvoautorský přehledový článek, který shrnuje metodiku použitou pro zpracování vzorků kostní dřeně pacientů s minimální reziduální chorobou mnohočetného myelomu, kterou je potřeba přizpůsobit malému množství aberantních plazmatických buněk ve zkoumaných vzorcích kostní dřeně. Druhý přehledový článek shrnuje využití multiparametrové průtokové cytometrie u dyskrazií plazmatických buněk, které byly v prezentovaných studiích použité pro hodnocení a zisk aberantních plasmatických buněk ze vzorku kostní dřeně. Třetí původní výzkumný článek s originálními výsledky je zaměřen na popis spektra mutací a genové exprese u amyloidózy, amyloidózy s mnohočetným myelomem a u samotného myelomu, přičemž porovnává tyto nemoci z hlediska přítomnosti a sdílení těchto genových změn a zkoumá také signální dráhy, které ovlivňují. Čtvrtý článek shrnuje nejnovější matematické metody pro odhad rizika rakoviny na základě dědičných mutací s vysokou frekvencí v populaci. Také obsahuje analýzu světových GWAS dat rakoviny prsu a aktualizovanou mapu lokusů spojených s náchylností k rakovině prsu na úrovni jednotlivých variant a genů. Pátá, prvoautorská, publikace s originálními daty se zaměřuje na popis spektra mutací v exomu 22 pacientů s minimální reziduální chorobou mnohočetného myelomu, identifikuje jednotlivé geny a signální dráhy, které byly nalezenými mutacemi signifikantně zasažené, přičemž ve studované kohortě pacientů projevily signifikantní vliv na délku života. Článek je zaměřený na výběr genů, které jsou na základě různých kritérií zajímavé pro další studium a hodnotí možnost interakce nalezených genů s interagujícími léky. Tyto studie přinesly zajímavé poznatky, které mají potenciál přispět ke zlepšení péče o pacienty v klinické praxi.

Abstract:

Cancerous diseases are characterised by uncontrolled cell growth that disrupts the normal function of organs. Some cancer types develop in one-third of the Czech population during their lifetime, causing a significant reduction in the quality of patients' life and their overall survival. One of the key steps in the treatment development is the detailed characterisation of the tumour properties. This work focuses on the genomic research of selected cancer subtypes, specifically multiple myeloma, breast cancer and monoclonal gammopathy amyloidosis, presented in five scientific articles. In chronological order, the first of them is a first-authored review article that summarizes the methodology used for processing of bone marrow samples from patients with minimal residual disease of multiple myeloma. This must be adapted to the small number of aberrant plasma cells in the examined bone marrow samples. The second is a review article that summarizes techniques of multiparameter flow cytometry in plasma cell dyscrasias, which were used in the presented studies for evaluating and obtaining aberrant plasma cells from bone marrow samples. The third is an original research article with newly generated data that describes the spectrum of mutations and gene expression in amyloidosis, amyloidosis with multiple myeloma, and in myeloma itself. It also compares these diseases in terms of the presence and sharing of genomic changes and their effect on signalling pathways. The fourth article summarizes the latest mathematical methods for estimating the risk of cancer that is explained by high-frequency inherited mutations. It also presents an analysis of breast cancer data, and an updated map of loci associated with breast cancer susceptibility. The fifth is a first-authored article that generated original data and focused on describing the mutation spectrum in the exome of 22 patients with minimal residual disease in multiple myeloma. The study identified individual genes and signalling pathways that were significantly impacted by the detected mutations and also showed a negative effect on progression free survival. Based on our results and various criteria several genes were selected for further investigations. For example, we identified genes that exhibited known interactions to therapeutic drugs which may represent potential novel druggable targets for therapeutic interventions. These studies have yielded interesting findings that can undoubtedly contribute to improving patient care in clinical practice in the future.

Keywords

Rakovina, Mnohočetný myelom, Amyloidóza, Minimální reziduální choroba, rakovina prsu, sekvenování nové generace, exomové sekvenování

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 10. 2024

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Date of defence: 12. 11. 2024
• Supervisor: Mgr. Tereza Ševčíková, Ph.D., Mgr. Tereza Ševčíková, Ph.D.

University of Ostrava

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Biology