Analýza a modelování řízení metabolických vlastností lidských embryonálních buněk

Mgr. Petr Fojtík, Ph.D.

Doctoral thesis

Analysis and modeling of the energy metabolism regulation in human embryonic stem cells

Abstract:

Pro bezpečné a efektivní využití lidských pluripotentních kmenových buněk (hPSCs) ve výzkumu a regenerativní medicíně je nutné, abychom je byli schopni diferencovat s velkou přesností. To je obtížné, neboť hPSCs jsou značně heterogenní ve své schopnosti diferencovat, dokonce i na úrovní morfologicky neodlišitelných buněčných populací. Značná část genetické heterogenity vychází z jejich rozdílné regulace epigenetických modifikací. V této práci ukazujeme, že FGF2 signální dráhy, energe-tický metabolismus, hladina kyslíku, a volné kyslíkové radikály mají jasný efekt na přední epigenetickou modifikaci asociovanou s udržováním pluripotence – acetylaci histonů. Naše výsledky navíc ukazují, že všechny tyto faktory se do jisté míry navzájem ovlivňují a utvářejí tak komplexní regulační síť. Věříme, že naše výsledky přispějí ke znalostem toho, jak je regulována pluripotence a diferenciace hPSCs, což je zásadní předpoklad pro jejich bezpečné a efektivní využití ve výzkumu a medicíně.

Abstract:

Safe and effective use of human pluripotent stem cells (hPSCs) in regenerative medicine and research depends on our ability to precisely direct their fate determination. This proves to be difficult, as hPSCs show differentiation heterogeneity even among morphologically indistinguishable cellular populations. A significant part of the genetic heterogeneity of cells in general stems from the differences in the regulation of epigenetic modifications. In this work, we show that FGF2 signaling, energy metabolism, oxygen levels, and ROS have distinct effects on a major epigenetic modification associated with pluripotency – histone acetylation. Above that, we show that all these factors are subject to some degree of interconnection, forming a complex network. Hopefully, these results could contribute to the mastery of the reg-ulatory network underlying pluripotency and fate determination of hPSCs instrumental for their safe and efficient use in research and medicine.

Keywords

Human pluripotent stem cells (hPSCs), Energy metabolism, Fibroblast growth factor 2 (FGF2), Reactive oxygen species (ROS), Oxygen levels, Pyruvate dehydrogenase (PDH), Histone acetylation

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 17. 2. 2022

Thesis defence

• Date of defence: 29. 4. 2022
• Supervisor: Mgr. Vladimír Rotrekl, Ph.D.
• Reader: Ph.D. Katarzyna Anna Radaszkiewicz, M.Sc., prof. MUDr. Jakub Otáhal, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Biomedical sciences / Biochemistry and Molecular Biology