Analýza ubikvitinového systému v onkogenní signalizaci u rakoviny krve

Marcello TURI

Doctoral thesis

Analysis of Ubiquitin System in Oncogenic Signaling in Blood Cancer

Abstract:

Hematological malignancies encompass a broad spectrum of diseases caused by acquired somatic mutations that disrupt blood cell production and function. These genetic changes perturb cellular homeostasis and often trigger persistent activation of cellular pathways, leading to malignant transformation. Particularly noteworthy are deregulated or impacted posttranslational modifications, such as phosphorylation and ubiquitination, which are pivotal factors in these disorders. The prime example is the myeloid differentiation primary response 88 (MyD88), an adaptor protein that integrates signals from the innate immune receptors, toll-like receptors (TLR), and the interleukin-1 receptor (IL-1R), regulating proinflammatory cellular responses. The MyD88 gene, often mutated in Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) and Waldenström Macroglobulinemia (WM), carries a key somatic mutation that replaces leucine with proline at position 265 (L265P). This mutation triggers malignancy by mimicking receptor activation and sparking pro-survival pathways, transforming B cells into aggressive lymphomas. However, despite significant research, the precise molecular mechanisms of MyD88-driven lymphoma genesis remain unclear. In my primary doctoral thesis project, I explored the MyD88 oncogenic signaling and studied the interplay of phosphorylation and ubiquitination within this pathway. However, MyD88 is just one among many genes impacted by genetic changes that drive hematological malignancies. Understanding how genetic alterations disrupt cellular machinery and homeostatic controls and influence pathway regulators is crucial for identifying potential oncological therapeutic targets.

Abstract:

Hematologické malignity zahrnují široké spektrum onemocnění způsobených získanými somatickými mutacemi, které narušují tvorbu a funkci krevních buněk. Tyto genetické změny narušují buněčnou homeostázu a často vyvolávají trvalou aktivaci buněčných drah, což vede k maligní transformaci. Za zvláštní pozornost stojí deregulované nebo ovlivněné posttranslační modifikace, jako je fosforylace a ubikvitinace, které jsou u těchto poruch klíčovými faktory. Typickým příkladem je myeloidní diferenciační primární odpověď 88 (MyD88), adaptorový protein, který integruje signály z vrozených imunitních receptorů, toll-like receptorů (TLR) a receptoru pro interleukin-1 (IL-1R) a reguluje prozánětlivé buněčné reakce. Gen MyD88, často mutovaný u difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) a Waldenströmovy makroglobulinemie (WM), nese klíčovou somatickou mutaci, která nahrazuje leucin prolinem v pozici 265 (L265P). Tato mutace vyvolává maligní onemocnění tím, že napodobuje aktivaci receptorů a spouští pro-survival dráhy, čímž se B buňky mění v agresivní lymfomy. Navzdory rozsáhlému výzkumu přesné molekulární mechanismy geneze lymfomů způsobené MyD88 zůstávají nejasné. Ve svém hlavním doktorském projektu jsem zkoumal onkogenní signalizaci MyD88 a studoval vzájemné působení fosforylace a ubikvitinace v rámci této dráhy. MyD88 je však pouze jedním z mnoha genů ovlivněných genetickými změnami, které jsou příčinou vzniku hematologických malignit. Pochopení toho, jak genetické změny narušují buněčné mechanismy a homeostatické kontroly a ovlivňují regulátory dráhy, je zásadní pro identifikaci potenciálních onkologických terapeutických cílů.

Keywords

MyD88, ubikvitin, deubiquitinázy, B buněčný lymfom, mnohočetný myelom, CAR-T buňky

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 6. 2023

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Supervisor: RNDr. Matouš Hrdinka, Ph.D., RNDr. Matouš Hrdinka, Ph.D.

University of Ostrava

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Biology