Atomic Charges in Proteins

Mgr. Ing. Crina-Maria Ionescu, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Tato disertační práce je zaměřena na využití atomových nábojů pro studium chování proteinů. Práce nejdříve potvrdila vhodnost EEM modelu (electronegativity equalization model) pro výpočet nábojů v proteinech. Poté byla vyvinuta a úspěšně testována relevantní kalibrační procedura. V dalším kroku byly EEM modely kalibrovány a validovány pomocí kvantově mechanických (QM) dat. Vyvinuté EEM modely při testování na proteinech překonaly jiné dostupné přístupy. Dále byl vyvinut přímočarý přístup využívající atomové náboje pro výzkum alosterických regulačních mechanismů u proteinů. Metoda používá koncept přenosu náboje v průběhu konformačních změn za účelem mapování postupu alosterické regulace a identifikování klíčových reziduí. Následná aplikace EEM modelu a procesu mapování přenosu náboje vede k formulaci potenciálního mechanismu aktivace proteinů, které regulují buněčnou smrt. Relevantní experimentální data jsou dostupná v literatuře a ukazují, že klíčová rezidua identifikovaná pomocí analýzy přenosu náboje jsou opravdu možnými regulačními místy. Rovněž jsou v práci prezentovány závěry ohledně studia proteinových strukturních motivů a jejich funkcionality, charakterizace proteinových tunelů a aplikace atomových nábojů pro predikci chemického chování molekul.

Abstract:

This doctoral dissertation is focused on the study of protein behavior using atomic charges. The work first investigated the adequacy of an electronegativity equalization model (EEM model) for atomic charge calculation in proteins. An appropriate calibration procedure was then developed and successfully tested. Further, EEM models were calibrated and validated on a range of Quantum Mechanical (QM) data. The developed EEM models outperformed available approaches when tested on proteins. Additionally, a straightforward approach was developed for the study of allosteric regulation mechanisms in proteins via the use of atomic charges. The method uses the concept of charge transfer upon protein conformational changes in order to track the progression of allosteric regulation and pinpoint key residues. Subsequent application of the EEM model and charge transfer mapping procedure lead to the formulation of a potential mechanism of activation of proteins which regulate cell death. Sufficient experimental support is available in literature to suggest that the key residues identified by the charge transfer analysis are potential regulatory sites. Additional conclusions are presented regarding the study of protein structural motifs and related functionality, the study of characteristics of protein tunnels, and the calculation and usage of atomic charges in the prediction of chemical behavior of molecules.

Keywords

atomový náboj, metoda vyrovnání elektronegativit, proteiny atomic charge, electronegativity equalization method, proteins

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 4. 3. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 20. 3. 2013
• Supervisor: prof. RNDr. Jaroslav Koča, DrSc.
• Reader: RNDr. Lubomír Rulíšek, Ph.D., doc. RNDr. Petr Jurečka, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry (4-years) / Biomolecular Chemistry