Takrinové deriváty jako potenciální prokognitivní léčiva

Filip Blažek

Bachelor's thesis

Tacrine derivatives as potential procognitive drugs

Abstract:

Bakalářská práce je zaměřena na organickou syntézu derivátů takrinu, které mají terapeutický potenciál pro paliativní léčbu Alzheimerovy nemoci. U nově připravených sloučenin se předpokládá inhibiční účinek vůči cholinesterázám a antagonistické působení na N-methyl-D-aspartátových receptorech. Parentní takrin byl modifikován v aromatické oblasti v poloze C7 fenoxy, 4-methylfenoxy a 4-chlorofenoxy skupinou. Další modifikace probíhaly v cykloalifatické části, kde se objevuje pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný cyklus. Teoretická část bakalářské práce se věnuje obecným aspektům Alzheimerovy nemoci, rizikovým faktorům a teoriemi vzniku tohoto onemocnění. Podrobně byly popsány amyloidní, tau proteinová, kaskádová mitochondriální, cholinergní a glutamátergní teorie. Abnormální výskyt proteinů amyloidu beta a tau, dysfunkční mitochondrie, poškozená cholinergní a glutamátergní neurotransmise v mozku vytváří vhodné podmínky pro vznik Alzheimerovy nemoci. Experimentální část je zaměřena na popis syntéz série vedoucí k osmi cílovým derivátům takrinu a jejich strukturní charakterizaci pomocí nukleární magnetické rezonanční spektroskopie a hmotnostní spektrometrií.

Abstract:

The Bachelor Thesis focuses on organic synthesis of tacrine derivates with therapeutic potential in palliative treatment of Alzheimer’s disease (AD). Inhibitory effect upon cholinesterase and antagonistic effect upon N-methyl-D-aspartate receptors is expected for all the newly developed compounds. Parent template drug, namely tacrine, has been modified in aromatic region at C7 position with phenoxy, 4-methylphenoxy and 4-chlorophenoxy substituents. Next modification was carried out in cycloaliphatic part by introducing either cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl moities. The theoretical part of the Bachelor Thesis discusses general aspects of AD, risk factors and hypotheses for that stands beyond illness onset or progression. Abberant proteins such as amyloid beta and tau, disrupted mitochondria, and impaired neurotransmission like cholinergic and glutamatergic provide substantial base for AD. Experimental part is devoted to description of three-step organic synthesis leading to eight final tacrine derivates, and their structural characterization with nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry.

Keywords

Alzheimerova nemoc, takrin, 7-fenoxytakrin, excitotoxicita, glutamát, cholinesteráza

Keywords

Alzheimer's disease, tacrine, 7-phenoxytacrine, excitotocity, glutamate, cholinesterase

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 5. 2020

Thesis defence

• Date of defence: 9. 6. 2020
• Supervisor: RNDr. Dávid Maliňák, PhD.
• Reader: PharmDr. Ondřej Benek, Ph.D.

University of Hradec Králové

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Chemie / Toxikologie a analýza škodlivin