Biologické a biochemické účinky vybraných inhibitorů proliferace

Mgr. Iva DOLEČKOVÁ

Doctoral thesis

Biological and biochemical effects of inhibitors of proliferation

Anotácia:

Cyklin-dependentní kinasy (CDK) jsou specifické serin/threoninové proteinkinasy, které hrají klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu, transkripci, apoptóze a diferenciaci. Nadměrná aktivita CDK bývá častým znakem různých lidských onemocnění spojených s abnormální mírou proliferace jako je rakovina. Z tohoto důvodu se CDK staly slibným terčem cílených protinádorových léčiv. První část práce využívá racionálního přístupu při hledání nových inhibitorů CDK. Struktury známých inhibitorů olomoucinu a roskovitinu zde byly použity jako výchozí strukturní motiv, na jehož základě byla syntetizována série 2,9-substituovaných 6-guanidinopurinů. Všechny připravené deriváty byly testovány na CDK1 a CDK2 inhibiční aktivitu in vitro, cytotoxicitu a efekt na buněčný cyklus v nádorové buněčné linii MCF7 odvozené od karcinomu prsu a byl u nich studován vztah mezi strukturou a biologickou aktivitou. Další část práce je zaměřena na hledání inhibitorů CDK mezi přírodními látkami. Studovány byly antiproliferační a anti-angiogenní účinky flavonu eupatorinu a mechanismus jeho biologické aktivity. Eupatorin je také jednou z hlavních složek extraktů z listů léčivé rostliny Orthosiphon stamineus používané v jihovýchodní Asii k léčbě různých onemocnění. Její sušené, drcené listy byly v této práci využity pro vytvoření chloroformového extraktu, který byl poté testován na buněčných kulturách a jeho účinky byly srovnávány s aktivitou samotného eupatorinu.

Abstract:

Cyclin-dependent kinases (CDKs) are specific serine/threonine protein kinases which play a key role in regulation of the cell cycle, transcription, apoptosis and differentiation. Overactivation of CDKs is a frequent feature of human pathologies associated with abnormal rates of proliferation such as cancer. For these reasons, CDKs have become a promising target in anticancer research. In the first part of the thesis, a series of 2,9-substituted 6-guanidinopurines, structurally related to the CDK inhibitors olomoucine and roscovitine, has been synthesized and characterized. All prepared compounds were screened for their CDK1 and CDK2 inhibitory activities, cytotoxicity, effects on the cell cycle in the breast cancer-derived cell line MCF7 and the structure-activity relationship was evaluated. The second part is focused on CDK inhibitors of the natural origin. We investigated the antiproliferative and anti-angiogenic properties of flavone eupatorin and the mechanisms of its biological action. Eupatorin is also one of the constituents of the medicinal herb Orthosiphon stamineus used in folk medicine in South East Asia for treatment of various disorders. We prepared a chloroform extract of dried, crushed leaves of this plant, tested it on the cell cultures and its activity was then compared to that of the eupatorin standard.

Kľúčové slová

rakovina, CDK inhibitory, flavonoidy, eupatorin, Orthosiphon stamineus, olomoucin, roskovitin, 6-guanidinopuriny

Jazyk práce: Czech

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 7. 5. 2013

Zverejniť od: 7. 5. 2013

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 27. 6. 2013
• Vedúci: Doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / odbor:
Biochemistry / Biochemistry