Studium mikroRNA zapojených do regulace signální dráhy EGFR u kolorektálního karcinomu

Mgr. Jitka Mlčochová, Ph.D.

Disertační práce

Study of microRNAs involved in EGFR signaling pathway in colorectal cancer

Anotace:

Kolorektální karcinom patří v České republice k nejčetnějším nádorovým onemocněním. I přesto, že se možnosti léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mKRK) rozšířily o cílenou anti-EGFR terapii (cetuximab a panitumumab), která cílí a blokuje receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), není pětileté celkové přežívání uspokojivé. Nemutovaný onkogen RAS (wt-RAS), který je standardně vyšetřován před zahájením anti-EGFR terapie, podmiňuje klinický benefit z léčby jen přibližně u pětiny z těchto pacientů. Z tohoto důvodu je cílem předkládané disertační práce nalézt nové biomarkery schopné předpovědět odpověď k této terapii, aby se v případě neúčinnosti neoddalovala možnost podání jiné, potenciálně efektivnější léčby. Těmito biomarkery by mohly být mikroRNA, které regulují, jak jednotlivé složky signální dráhy EGFR, tak efektorové molekuly této signalizace, nebo nové mutace v genech souvisejících se signalizací EGFR. Souhrnným cílem bylo nalézt tyto biomarkery a rozšířit poznatky o molekulárních mechanismech rezistence k terapii proti EGFR, což by vedlo k vyššímu stupni individualizace léčby a tím dosažení vyšší kvality života pacientů s mKRK.

Abstract:

Colorectal cancer represents one of the most frequent malignant neoplasms in the Czech republic. Despite the introduction of targeted anti-EGFR therapy (cetuximab and panitumumab) that target and block receptor for epidermal growth factor (EGFR), the five-year overall survival for patients with metastatic CRC (mCRC) is not satisfying. Wild-type status of oncogene RAS (KRAS/NRAS), which is routinely examined prior to initiation of anti-EGFRtherapy, determine clinical benefit from this treatment approximately in one fifth of patients. Therefore, the goal of this thesis was to identify new predictive biomarkers enabling patients to receive another potentionally more effective therapy in case of the predicted lack of clinical benefit from anti-EGFR therapy. MicroRNAs could serve as these biomarkers as they are significantly involved in the regulation of EGFR signaling. Also novel mutations in EGFR-related genes, additional to RAS mutations, present potentially promising predictive biomarkers to anti-EGFR therapy. Overall goal of this thesis was to identify these biomarkers and to contribute to the understanding of the molecular mechanisms of the resistance, which would lead to higher level of therapy individualization and as a consequence to higher quality of life for patients with mCRC

Klíčová slova

Kolorektální karcinom, EGFR signální dráha, mikroRNA, biomarker, predikce, cílená terapie Colorectal cancer, EGFR signaling pathway, microRNA, prediction, targeted therapy

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 4. 5. 2016

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 28. 6. 2016
• Vedoucí: doc. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.
• Oponent: MUDr. Pavel Vodička, CSc., doc. Ing. Jiří Hatina, CSc.

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Biochemie (čtyřleté) / Biochemie