Cílená modifikace biologicky aktivních látek na bázi chinolinu

Ing. Zuzana KOZUBKOVÁ

Doctoral thesis

Structural modification of biologically active compounds based on quinoline

Abstract:

Od objevu antibakteriálních účinků kyseliny nalidixové v roce 1962 bylo syntetizováno velké množství kongenerů, u kterých byly zkoumány jejich biologické vlastnosti. Značná pozornost byla věnována struktuře oxo-chinolinů, což vedlo k syntéze několika nových analogů, jako jsou například chinolin-4-ony, kyselina oxolinová a cinoxacin, u kterých byly objeveny účinky proti Gramnegativním bakteriím. Paralelní vývoj v Japonsku uvedl na trh 7-piperazinyl-substituované deriváty, jako je například kyselina pipemidová, která vykazuje aktivitu proti Pseudomonas Auruginosa. Průlom znamenalo objevení účinků fluorchinolonů, zejména s atomem fluoru v poloze 6. Od roku 1980 se fluorchinolony staly hlavní skupinou syntetických antibiotik s aktivitou proti Enterobacteriaceae, Pseudomonas Aeruginosa a také proti Gram-pozitivním patogenům, včetně streptokoků a stafylokoků. Tyto strukturní obměny vedly k objevení další řady léčiv, jako jsou například ciprofloxacin a ofloxacin, které jsou použitelné v širokém spektru indikací, včetně těch, které mají vliv na močové cesty, respirační a gastrointestinální trakt a kůži. Farmakologické studie ukazují, že deriváty 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylových kyselin vykazovaly vynikající aktivitu vůči HSV-1 a HSV-2 virů herpes, který způsobuje vrozené vady u dětí. Cílem práce bylo navrhnout a vyzkoušet vhodné metody přípravy série chinolonových a chinolinových derivátů nesoucí 1-adamantylový substituent. Přípravy by měly být jednoduše proveditelné, ekologicky šetrné i ekonomicky schůdné. První část práce se věnuje možnostem zavedení adamantylového substituentu na dusíkový atom aminoskupiny v poloze 3 chinolin-2,4-dionového skeletu a následným transformacím těchto látek. V této oblasti se ukázalo, že zavedení objemného adamantylového skeletu v podobě 1-adamantylaminu je možné pouze tehdy, je-li druhým substituentem v poloze 3 methyl. Ani tehdy byl-li jako amin použit 1-adamantylmethylamin, nebylo možné připravit deriváty s objemnějšími substituenty v poloze 3. Výtěžky těchto reakcí byly neuspokojivé a obvykle vznikaly velmi pestré směsi produktů. Transformace 3-alkylaminochinolin-2,4-dionů na komplikovanější heterocyklické struktury reakcí s močovinou v prostředí kyseliny octové se nezdařilo, neboť vznikaly pouze nezpracovatelné komplexní směsi produktů. Druhá část práce je věnována konstrukci chinolinového skeletu z vhodných prekurzorů prostřednictvím Friedländerovy cyklizace tak, aby v cílovém chinolinu byl zaveden 1-adamantylový substituent v poloze 4. Podařilo se vyvinout a optimalizovat metodu poskytující uspokojivé výtěžky a umožňující přípravu pestré palety 2,3,4-trisubstituovaných chinolinů. U řady produktů byla zjištěna molekulární struktura v pevné fázi prostřednictvím difrakce Röntgenova záření. U série sedmi derivátů byl studován vztah mezi strukturou a fluorescenčním chováním. Výsledky práce byly předmětem šesti publikací v impaktovaných časopisech a jedné recenzované publikace.

Abstract:

Since the discovery of antibacterial effect of nalidixic acid in 1962, large number of congeners was synthesized, which have been examined for their biological properties. Particular attention was dedicated to the compounds based on the quinolone scaffold to synthesize of several new analogs,such as quinolin-4-ones, oxolinic acid and cinoxacin which were active against Gram-negative bacteria. Simultaneously, Japanese scientists introduced 7-piperazinyl-substituted pyridopyrimidine, namely pipemidic acid, which is active against Pseudomonas Auruginosa. There was a milestone in quinoline-based chemoterapeutics represented by the discovery of 6-fluoroquinolones. Since 1980 fluoroquinolones become a major class of synthetic antibiotics with activity against Enterobacteriaceae, Pseudomonas Aeruginosaa and also against Gram-positive pathogens, including Staphylococci and Streptococci. These modifications of drug structures led to the discovery of a further series of active substances such as ciprofloxacin and ofloxacin, which are useful in a wide range of indications, including those which influence on urinary tract, the respiratory and gastrointestinal tract and skin. Pharmacological studies also showed that 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- 3-carboxylic derivatives exhibited excellent activity against HSV-1 and HSV-2, herpes viruses. The aim of this work was to design and examine suitable synthetic methods for preparation of quinolone and quinoline derivatives bearing 1-adamantyl moiety. Methods should meet the technological, ecological and last but not least economic requirements. The first part of this work is dedicated to the introduction of the 1-adamantyl substituent to the nitrogen atom of the amino group in the position 3 of the quinoline-2,4-dione ring and the subsequent transformation of these compounds. It was demonstrated that reaction of 3-chloroquinioline-2,4-dione with 1-adamantylamine was strongly limited by the steric hindrance of alkyl substituent in the position 3. Actually, only 3-methyl-3-chloroquinolin-2,4-diones provided required products. Even in the case of 1-adamantylmethylamine, the situation was very simillar. The yields of these reactions were very poor and usually complex mixtures were obtained disableing further purification. Transformations of prepared amines into more complex heterocyclic structures via reaction with urea in acetic acid failed. The second part is devoted to the construction of the quinoline skeleton from the appropriate precursors via Friedländer cyclization to produce quinolines with 1-adamantyl substituent in the position 4 on the quinoline ring. The convenient method was developped to allow preparation of a wide range of 2,3,4-trisubstituted quinolines. The molecular structure of a number of prepared compounds was determined via X-ray diffraction analyses. Seven quinolines were tested for their fluorescence activity. The results of this work was collected in six publications in SCI journal and in one publication in reviewed journal indexed in SCOPUS.

Keywords

Adamantan, chinolin, Friedländerovy cyklizace, chinolon.

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 25. 6. 2015

Accessible from:: 25. 6. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 15. 9. 2015

Tomas Bata University in Zlín

Faculty of Technology

Doctoral programme / field:
Food Chemistry and Technology / Food Technology