Modulace funkční aktivity fagocytů látkami s prozánětlivými, protizánětlivými a antioxidačními účinky

Mgr. Lucie Gallová, Ph.D.

Doctoral thesis

The modulation of the functional activity of phagocytes by pro-inflammatory, anti-inflammatory and anti-oxidative substancies

Anotácia:

Fyziologickou odpovědí organismu na stav ohrožení je místní prozánětlivá a systémová protizánětlivá reakce. Při narušení integrity, ať už jde o infekci či trauma, začne organismus mobilizovat nejprve složky přirozené imunity, kde ústřední úlohu vykonávají profesionální fagocyty. Zánětlivá reakce je spjata s tvorbou multifunkčních prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů a se změnami v metabolické aktivitě profesionálních fagocytů související se zvýšenou produkcí reaktivních kyslíkových (RKM) a dusíkových metabolitů (RDM). V organismu jsou vždy přítomné protizánětlivé a antioxidační systémy, které kontrolují průběh zánětlivé reakce a brání poškozování vlastních struktur. Nicméně v akutních stádiích, kdy invaze prozánětlivých a/nebo cytotoxických metabolitů převýší jejich kapacitní možnosti, nejsou schopny stávající situaci zvrátit a nastává oxidativní stres. V poslední letech řada studií uvádí, že právě oxidativní stres hraje klíčovou úlohu v patologii mnoha onemocnění. Kritická role fagocytů v zánětlivých procesech souvisí nejen se schopností produkovat cytotoxické RM, ale také cytokiny, které zastávají výhradní místo v iniciaci a kontrole zánětlivé reakce a to především regulačními mechanismy modulující aktivitu profesionálních fagocytů na různých úrovních. Předkládaná disertační práce je proto zaměřena na otázku modulace fyziologických a patofyziologických funkcí fagocytů vybranými prozánětlivými, protizánětlivými nebo antioxidačními substancemi, které by zamezovaly oxidativnímu poškozování tkání a mohly být využity v prevenci a léčbě zánětlivých onemocnění spojených s oxidativním stresem. V první části předkládané disertační práce jsme se zaměřili na objasnění mechanismu protizánětlivého účinku interleukinu-10 (IL-10) a jeho možné využití v imunomodulační terapii. Dále nás zajímala úloha prozánětlivých cytokinů: IL-6, IL-8, tumor nekrotizující faktor alfa (TNF) a jejich kombinované působení s IL-10. Protizánětlivé účinky IL-10 byly podrobněji sledovány ve změně produkce RKM a exprese povrchových antigenů lidských fagocytů v přítomnosti/nepřítomnosti IL-6, IL-8, TNF. V oblasti léčby zánětlivých onemocnění začala být v posledních letech věnována velká pozornost účinkům rostlinných polyfenolů a jejich možnému terapeutickému využití. Proto je druhá část disertační práce věnována studiu účinků polyfenolických látek a jejich úloze v modulaci oxidativního stresu spojeného se zánětem. Hlavní cílem této části bylo sledovat možné prospěšné antioxidační a protizánětlivé účinky umírněné konzumace vína související s vyšším obsahem polyfenolických složek v červeném a bílém víně. A třetí část disertační práce je zaměřena na studium vztahu carvedilolu a metabolické aktivity krevních fagocytů, objasnění antioxidačních aktivit carvedilolu a jeho možné využití v léčbě a prevenci některých onemocnění spojených s oxidativním stresem.

Abstract:

The localized and systemic inflammatory reactions are considered physiological responses to injury. For instance, the early physiological response to infections includes activation of the innate immunity with professional phagocytes playing crucial role in this process. Inflammatory reaction is associated with production of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and with changes in metabolic activities of professional phagocytes producing reactive oxygen (ROS) and reactive nitrogen species (RNS). The presence of the anti-inflammatory and the anti-oxidative systems influence the course of inflammatory reaction and prevent tissue injury. However, the invasion of pro-inflammatory and/or cytotoxic metabolites in acute stages of infection might overwhelm the capacity of the above defense systems and the oxidative stress might occur. The oxidative stress influences the outcome of the inflammatory reaction and play a key role in pathology of many diseases. The critical role of phagocytes during inflammation includes producing cytotoxic reactive metabolites and regulatory hormones called cytokines. Cytokines play a crucial role in controlling inflammatory reaction via various mechanisms modulating activity of professional phagocytes on various levels. Therefore the objective of this dissertation project was to investigate the modulation of physiological and pathophysiological roles of professional phagocytes using selected pro-inflammatory, anti-inflammatory and anti-oxidative substances that might be utilized for prevention and treatment of oxidative tissue injury and inflammation associated with oxidative stress. The aim of the first part of this dissertation was to investigate the anti-inflammatory mechanism of interleukin-10 (IL-10) and evaluated its potential for immunomodulative therapies. Furthermore, we studied the role of pro-inflammatory cytokines: IL-6, IL-8, tumor necrosis factor alpha (TNF) and their relationship with IL-10. The anti-inflammatory effects of IL-10 were evaluated on the production of ROS and the expression of adhesive molecules of phagocytes. Recently, plant polyphenols have been studied for their potential to treat inflammatory diseases. Therefore, the objective of the second part of this dissertation was to evaluate the beneficial anti-oxidative and anti-inflammatory effects associated with higher content of plyphenols in red and white wine. The objective of the third part of the dissertation was to investigate influence of carvedilol on the metabolic activities of phagocytes and contribute to elucidation of anti-oxidative activities of carvedilol including its potential for treatment or prevention of cardiovascular diseases associated with oxidative stress.

Kľúčové slová

fagocyty, cytokiny, reaktivní kyslíkové a dusíkové metabolity, zánět, oxidativní stres, antioxidanty. phagocytes, cytokines, reactive oxygen and nitrogen species, inflammation, oxidative stress, antioxidants

Jazyk práce: Czech

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 12. 4. 2006

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 12. 4. 2006
• Vedúci: RNDr. Antonín Lojek, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / odbor:
Biology / Immunology