Syntéza 2-fenyl-2-nitro-2,3-dihydro-1\kur{H}-inden-1-olu s využitím intramolekulární \kur{Henryho} reakce

Kamila Dostálová

Bachelor's thesis

Synthesis of compounds containing 2-phenyl-2-nitro-2,3-dihydro-1\kur{H}-inden-1-ol using intramolecular \kur{Henry} reaction

Abstract:

Reakcí 3-brom-1 benzofuran-2(3H)-onu s různě substituovanými thiomočovinami bylo připraveno devět původních isothiouroniových solí 1a-i. Tyto relativně nestálé soli byly charakterizovány pomocí 1H a 13C NMR spektroskopie, bodem tání, HRMS a elementární analýzou. Přesmykem těchto solí v bazickém prostředí vznikají odpovídající substituované 2 imino-1,3 thiazolidin-4-ony 2a-h, respektive 2 amino-1,3 thiazolin-4-on 2i, jejichž struktura byla rovněž ověřena spektrálními metodami. Z 1H NMR spekter je patrné, že 2-alkylimino i 2 fenylimino deriváty se v roztoku DMSO-d6 nachází ve směsi dvou tautomerů lišících se polohou dvojné vazby C=N (endo-, resp. exocyklické), kdy tautomer s exocyklickou dvojnou vazbou existuje ve formě dvou geometrických izomerů s rozdílnou konfigurací. Při zahřátí lze pozorovat vzájemnou přeměnu těchto isomerů. Dále byla studována kinetika a mechanismus přesmyku N-(4-methoxyfenyl)-S-(2-oxo-2,3 dihydro-1-benzofuran-3 yl)isothiouronium-bromidu (1a) na 5-(2-hydroxyfenyl)-2 (4 methoxyfenylimino)-1,3-thiazolidin-4-on (2a) ve vodných roztocích pufrů při 25 °C a I = 1 mol l-1 za podmínek pseudoprvního řádu. Ze změřených závislostí bylo zjištěno, že přesmyk je obecně kysele katalyzován. Rychlost určujícím krokem přesmyku je nejpravděpodobněji rozpad neutrálního tetraedrálního intermediátu (T0), který je katalyzován kyselou složkou pufru [BH+]. Reakcí 3-brom-1 benzofuran-2(3H)-onu s aromatickými thioamidy bylo připraveno devět 4 hydroxythiazolů 3a-i. Pomocí 1H a 13C NMR spektroskopie bylo zjištěno, že se thiazoly nachází výhradně ve své aromatické enolformě. U těchto 4-hydroxythiazolů (3a-i) byla v roztoku pozorována modrá fluorescence a byly změřeny spektrální charakteristiky v různých rozpouštědlech (DMSO, 1,4-dioxan, acetonitril, ethyl-acetát, aceton). Největších hodnot kvantových výtěžků bylo dosaženo v roztoku 1,4-dioxanu, a to konkrétně pro pyridin-2-ylový derivát 3g (? = 0,93). Dále bylo zjištěno, že lze 4-hydroxythiazoly snadno převést pomocí středně silné báze na disociovanou formu, která má také fluorescenční vlastnosti. Fluorescenční vlastnosti byly srovnány s 4-hydroxy thiazolem (4) postrádajícím OH skupinu v poloze 2- na benzenovém jádře a byl diskutován vliv přítomnosti této skupiny na hodnotu kvantového výtěžku. Experimentálně zjištěné spektrální vlastnosti byly potvrzeny kvantově-chemickými výpočty. Dále byly reakcí 3-brom-1 benzofuran-2(3H)-onu se S-substituovanými dithiokarbamáty získány dva 2-fenylsulfanyl-5-(2-hydroxyfenyl)-4-hydroxy-1,3-thiazoly (5a-b). Pro thiazol 5a, nesoucí v poloze 4- benzenového jádra methyl skupinu, bylo zjištěno, že se nachází ve směsi se svou ketoformou, která zaujímá pouhých 7,5 %. V případě thiazolu 5b nesoucího silnou elektronakceptorní nitro skupinu v poloze 3- je přítomna pouze enolforma. Tato zjištění byla překvapivá, neboť analogická reakce thiomočovin poskytuje thiazolidinony výhradně v ketoformě. Pro dva O-substituované thiokarbamáty, které reagovaly s 3-brom-1-benzofuran-2(3H)-onem, byl získán pouze 5-(2-hydroxyfenyl)-1,3-thiazolidin-2,4-dion (6). Reakce nebyla provedena v bezvodém prostředí, a tak během reakce nejspíše snadno dochází k hydrolýze, neboť substituované fenoly jsou relativně dobré odstupující skupiny. Isolobální záměnou u 3-brom-1 benzofuran-2(3H)-onu se dospělo k 3-brom-1,3-dihydro-2H indol-2-onu, který reagoval s aromatickými thioamidy na neočekávané produkty Eschenmoserova couplingu (tj. 1,3-dihydro-2H-indol-2-ony). Touto cestou bylo syntetizováno devět 1,3-dihydro-2H-indol-2-onů (8a-i), z nichž šest je dosud nepopsaných. Bylo zjištěno, že thioamidy nesoucí elektronakceptorní substituenty poskytují směs příslušných 1,3-dihydro-2H indol-2-onů a 4-hydroxy thiazolů (9b-f). Thiazoly

Abstract:

se sice v roztoku nevratně rozkládají na 1,3 dihydro-2H-indol-2-ony, ale šetrnou separací bylo možné získat pět dosud nepopsaných 4 hydroxythiazolů 9b-f, které v roztoku vykazují žluto-zelenou fluorescenci. Dále byly změřeny spektrální charakteristiky v DMSO a největších h

Abstract:

Nine original substituted isothiuronium salts 1a-i were prepared by the reaction of 3-bromo-1 benzofurane-2(3H)-one with substituted thioureas. These relatively unstable salts were characterized by 1H and 13C NMR spectra, melting point, HRMS and elemental analysis. The rearrangement of above-mentioned isothiuronium salts under base conditions gives substituted 2 imino-1,3 thiazolidin-4-ones 2a-h and 2-amino-1,3 thiazoline-4-on 2i, respectively, whose structures were also determined by spectral methods. From the 1H NMR spectra, it is evident that 2 alkylimino derivatives occur as a mixture of two tautomers differing in the configuration of the double bond C=N (endo- or exocyclic) in the solution of DMSO-d6. The tautomer with exocyclic double bond exists in the form of two geometric isomers with different absolute configuration. The mutual interchange of these isomers (especially for 2-phenylimino derivatives 2b-e) is observable under heating of the solution. Next, the kinetics and the mechanism of the rearrangement of N-(4-methoxyphenyl)-S (2-oxo-2,3-dihydro-1-benzofurane-3 yl)isothiuronium-bromide (1a) to 5 (2 hydroxyphenyl)-2 (4 methoxyphenylimino)-1,3-thiazolidin-4-one (2a) were studied in aqueous buffers at 25 °C and ionic strength I = 1 mol l-1 under pseudo-first order conditions. From measured dependencies, it was found that the rearrangement is subject to general acid catalysis but it is virtually independent on pH of the solution. From these observations, it was concluded that the rate-limiting step involves general acid-catalyzed decomposition of the neutral tetrahedral intermediate (T0) under action of the acid buffer component [BH+]. Reaction of 3-bromo-1 benzofurane-2(3H)-one with aromatic thioamides gives 4 hydroxythiazoles (3a-i). The 1H and 13C NMR spectroscopy experiments showed that these 4 hydroxythiazoles exist only in aromatic enol form. Fluorescence in the solution of these thiazoles (3a-i) was observed. Spectral characteristics were measured in several solvents (DMSO, 1,4-dioxane, acetonitrile, ethyl-acetate, acetone). Highest values of quantum yield (? = 0,93) was observed in solution of 1,4-dioxane for thiazole 3g (pyridine-2-yl). 4 Hydroxythiazoles can be easily transformed to their anionic form using of appropriate base, and this form also shows fluorescence in solutions. Spectral properties were compared with 4 hydroxythiazole (4) without OH group in position 2- in benzene ring. Influence of this group on the value of quantum yield was discussed. Spectral properties were confirmed by quantum-chemical calculations. Two 4-hydroxy-5-(2-hydroxyphenyl)-2-phenylsulfanyl-1,3-thiazoles (5a, b) were obtained by reaction of 3-bromo-1 benzofurane-2(3H)-one with S-substituted dithiocarbamates. Thiazole 5a carrying methyl group in position 4- of the benzene ring, was found in a mixture of keto/enol form in ratio 7,5 : 92,5. Thiazole 5b carrying strong electron withdrawing nitro group in position 3- of the benzene ring was found only in its enol form. This behavior was surprising, because similar reaction of thioureas give thiazolidinones only in their keto forms. Two O-substituted thiocarbamates which reacted with 3-bromo-1-benzofurane-2(3H)-one gave the same product i.e. 5-(2-hydroxyphenyl)-1,3-thiazolidin-2,4-dione (6). Probable explanation for this behavior involves non-negligible water content causing hydrolysis, due to presence of a relatively good leaving group (phenoxide). 3-Bromo-1,3-dihydro-2H indol-2-one was reacted with aromatic thioamides to give unexpected products of Eschenmoser coupling reaction (i.e. 1,3-dihydro-2H-indol-2-ones). Nine 1,3-dihydro-2H-indol-2-ones (8a-i) were synthetized from which six of them were not described in the literature yet. Thioamides carrying electron withdrawing substituent gave mixtures of 1,3-dihydro-2H-indol-2-ones and 4-hydroxy thiazoles (9b-f). Thiazoles in solutions readily undergo rearrangement to 8b-f but using gentle separations techniques it is possible to obt

Keywords

3-brom-1-benzofuran-2(3H)-on, 3-brom-1, 3-dihydro-2H-indol-2-on, 4-hydroxythiazol, methyliden-1, isothiouroniová sůl, transformační reakce, imino/aminová tautomerie.

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 26. 6. 2017

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Supervisor: doc. Ing. Jiří Hanusek, Ph.D.

University of Pardubice

Faculty of Chemical Technology

Bachelor programme / field:
Farmacochemistry and Medicinal Materials / Farmacochemistry and Medicinal Materials