Strategie protinádorové léčby u nádorů s mutacemi v genech TP53 nebo ATM

Mgr. Zuzana Jašková, Ph.D.

Doctoral thesis

Anticancer treatment strategies in tumors with mutations in TP53 or ATM genes

Abstract:

Defekty genů TP53 a ATM představují nejnepříznivější prognostické faktory u chronické lymfocytární leukémie (CLL) trvale spojené s horší odpovědí na léčbu a sníženou mírou přežití. Ačkoli nedávno zavedené inhibitory signalizace přes B-buněčný receptor způsobily revoluci v léčbě CLL, dostupné údaje o ibrutinibu stále poukazují na zhoršenou prognózu a rychlejší progresi nemoci u pacientů s mutovaným genem TP53. Vývoj nových terapeutických přístupů má proto pro tyto pacienty zcela zásadní význam. Mezi mutacemi genu TP53 asociovanými s nádorovými onemocněními dominují missense substituce, které obvykle vedou k vysoké hladině mutovaného proteinu p53. Obnovení funkce nádorového supresoru p53 prostřednictvím specifických malých molekul obnovujících wild-type (wt) konformaci p53 proto představuje atraktivní terapeutickou strategii pro pacienty s nádory nesoucími mutace v genu TP53. Další strategií, jak překonat špatnou odpověď na léčbu u těchto pacientů, je např. použití inhibitorů kinázy CHK1, jelikož tyto představují zvláště slibnou terapeutickou strategii zvyšováním protinádorových účinků léčiv poškozujících DNA. Pokud jde o mutace v genu ATM a jejich dopad, je důležitá identifikace takových mutací. Přímá mutační analýza je však obtížná kvůli délce genu a nepřítomnosti tzv. hot spot oblastí. Je proto žádoucí identifikovat mutace genu ATM s dopadem na funkci proteinu jednodušším a transparentnějším způsobem, optimálně na základě funkčního testu. Všechna data uvedená v disertační práci přispěla k lepšímu pochopení těchto procesů u pacientů s CLL a zdůraznila význam vývoje nových léčebných postupů pro tyto pacienty.

Abstract:

TP53 and ATM gene defects represent unfavorable prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia (CLL) consistently associated with an inferior response to treatment and reduced survival rates. Although recently introduced small-molecule B-cell receptor signaling inhibitors have revolutionized CLL treatment, data for ibrutinib still point to impaired prognosis and early progression of the disease, especially for TP53-affected patients. Development of alternative therapeutic approaches is, therefore, of critical importance. Among cancer associated TP53 mutations, missense substitutions predominate and typically result in a high mutated p53 protein level. Therefore, rescuing the p53 tumor suppressor function through specific small molecules restoring p53 wild-type (wt) conformation represents an attractive therapeutic strategy for cancer patients with TP53 missense mutations. Additional strategy of how to overcome obstacles in poor response to treatment is using e.g. CHK1 inhibitors as these represent particularly promising therapeutic strategy in enhancing anticancer activity of DNA-damaging drugs. Concerning ATM defects and their impact, identification of such mutations is of importance. However, the direct mutational analysis is difficult to perform due to the length of the gene and absence of hot-spot areas. Therefore, it is desirable to identify ATM protein dysfunction in a simpler and more transparent manner, optimally based on a functional assay. Taken together, all the data presented in the Ph.D. thesis contributed to better understanding of these processes within CLL and underscored the relevance of development of novel treatments for these patients.

Keywords

CLL, TP53, p53, ATM, PRIMA-1MET, CHK1, DNA damage response, monoclonal antibodies, mouse models, odpověď na poškození DNA, monoklonální protilátky, myší modely

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 2. 2020

Thesis defence

• Date of defence: 26. 6. 2020
• Supervisor: doc. Mgr. Martin Trbušek, Dr.
• Reader: Mgr. Michal Šmída, Dr. rer. nat., RNDr. Filip Vrbacký, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology and Hematology / Experimental Oncology and Tumor Biology