Triple negativní karcinom prsu z pohledu epidemiologie, etiologie, diagnostiky a léčby

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

Doctoral thesis

Epidemiology, etiology, diagnostics and treatment of triple negative breast cancer

Anotácia:

Triple negativní karcinom prsu (TNBC) charakterizuje chybění exprese alfa estrogenových, progesteronových a HER2 receptorů. Histologicky se jedná o převážně nízce diferencované karcinomy, většina patří do basal-like podskupiny. Klinicky se vyznačují vyšší agresivitou, častějším vznikem lokálních recidiv a orgánových metastáz. Častěji se vyskytují u mladších žen a bývají spjaty s dědičnou formou karcinomu prsu způsobenou patogenní mutací v genech BRCA1,2. Na vlastním souboru 408 pacientek s TNBC, které byly léčené a/nebo diagnostikované v Masarykově onkologickém ústavu v letech 2004 až 2010 se práce podrobně věnuje epidemiologii TNBC, rizikovým faktorům jak pro sporadickou, tak i hereditární formu TNBC, zabývá se histopatologickou a molekulární klasifikací TNBC. Popisuje vývoj tohoto onemocnění a uvedené charakteristiky dává do souvislosti s léčbou a predikcí vývoje onemocnění. Naprostou většinu případů představovaly špatně diferencované karcinomy, 75 % případů neslo znaky basal-like karcinomu a 65,7 % karcinomů mělo vysokou proliferační aktivitu. U 48,5 % případů bylo klinicky diagnostikováno metastatické postižení regionálních lymfatických uzlin. Jedná se o první publikovaná data na velkém souboru pacientek v ČR. Při mediánu sledování 77,2 měsíců jsme zaznamenali relaps u 27,2 % pacientek, do dvou let od diagnózy onemocnění nastalo 71 % relapsů a do pěti let to bylo 96,4 %. Iniciální strategie léčby zahrnovala v naprosté většině případů chemoterapii (88,9 %), ať již před nebo po chirurgické léčbě. Toto zjištění potvrzuje klinicky intenzivní léčebný přístup k tak agresivnímu typu onemocnění. Nejčastěji byla systémová léčba I-III. klinického stádia založena na antracyklinech, případně v kombinaci s taxany (92,1 %). Systémová léčba pro IV. klinické stadium a první relaps byla podána u 72 % případů a u 40,2 % pacientek navodila kompletní nebo parciální remisi (19,5 % CR a 20,7 % PR). TNBC bývá spjat s mutacemi v BRCA genech. Přítomnost této patogenní mutace byla zjištěna u 21,8 % (BRCA1 18,4 %, BRCA2 3,4 %) a 20,5 % pacientek mělo diagnostikováno více než jeden zhoubný novotvar. Stran šancí na vyléčení nebyl rozdíl mezi BRCA pozitivními a BRCA negativními pacientkami. Ani pacientky s multiplicitou neměly horší celkové přežití. Mezi nejvýznamnější negativní prognostické faktory ve vztahu k OS(ds) a DFS patřily: vyšší klinické stádium, pT a pozitivní pN status (vše p<0,0001), tumorózní infiltrace lymfocyty (DFS p=0,0001, OS p=0,0004), nepodání systémové léčby nebo její nepodání v plánovaném rozsahu (OS p<0,0001), minimální odpověď (TRG 4 a 5) na neoadjuvantní chemoterapii (DFS p=0,001, OS p<0,0001), věk nad 75 let (DFS p=0,007, OS p=0,03) a nádor s vysokou proliferační aktivitou (Ki-67/cut-off 50 %; DFS i OS p=0,03). Jedná se o první rozsáhlý výzkum pacientek s triple negativním karcinomem prsu v České republice. Publikované výsledky jsou v souladu se zahraniční literaturou.

Abstract:

Triple negative breast cancer is defined by a lack of expression of α-estrogen receptor, progesterone and HER2 receptors. In histology it is usually low-differentiated carcinomas, majority belonging to the basal-like subtype. These tumors are aggressive, with more frequent local relaps and distant metastasis. They are more common in younger women and are often associated with the occurrence of hereditary forms of breast cancer. This thesis summarizes recent knowledge concerning epidemiology, etiopatogenesis, risk factors, diagnostics, treatment and follow-up of pacients with TNBC. Furthermore, it examines a group of 408 patients with TNBC, who were treated in Masaryk Memorial Cancer Institute between years 2004 and 2008, and it focuses on epidemiology of TNBC, risk factors related to sporadic and hereditary type of TNBC and describes histopatology and molecular clasification. The research also focuses on development of TNBC, linking its characteristics to treatment and prediction of the condition. Basal-like carcinomas accounted for 75 % of TNBC. In the follow-up period of 77.2 months we observed a relapse in 27.2% of patients, 71 % of relapses occured within 2 years after diagnosis of the disease. Treatment strategies included chemotherapy (88.9 %), whether before or after surgery. Chemotherapy was mostly based on regimens with anthracyclines or in combination with taxanes. Systemic treament of metastatic and relpasing disease was administred to 72 % of the cases and it caused complete or partial remission in 40.2 %. The pathogenic mutations BRCA1,2 was observed in 21.8 %. The most important negative prognostic factors in relation to OS (disease specific OS) and DFS were: higher clinical stage, pT and pN – positive status (all p<0.0001), tumor lymphcytes infiltration (DFS p=0.0001, OS p=0.0004), lack of systemic treatment or its insufficient reception (OS p<0.0001) and minimal response (TRG 4 a 5) to neoadjuvant treatment (DFS p=0.001, OS p<0.0001), age over 75 years (DFS p=0.007, OS p=0.03) and tumor with high proliferative activity (Ki-67, cut-off 50 %, DFS and OS p=0.03). The thesis brings the first extensive survey of patients with TNBC and published results are in line with foreign literature.

Kľúčové slová

karcinom prsu, triple negativní karcinom prsu, BRCA mutace, chemoterapie, léčba, epidemiologie, basal-like

Jazyk práce: Czech

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 8. 2. 2016

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 4. 8. 2016
• Vedúci: prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / odbor:
Oncology (4-years) / Oncology