Health risks of natural toxins in surface waters

Barbara Kubíčková, M.Sc.

Doctoral thesis

Abstract:

Sinicový vodní květ je přirozeně se vyskytující fenomén, který je podporován antropogenní eutrofizací vod, tzn. zvyšováním obsahu živin v (povrchových) vodách skrze lidskou aktivitu včetně vypouštění odpadních vod a splachů ze zemědělství. Vodní květy sinic vznikají masivní proliferací fotosyntetických sinic, které můžou produkovat bioaktivní druhotné metabolity a toxické látky, jako jsou například mikrocystiny nebo cylindrospermopsin. Cílem této disertační práce byla charakterizace nebezpečnosti látek vyskytujících se v sinicových vodních květech pro lidské zdraví, včetně účinků na endokrinní regulaci, (vývojové) neurotoxicity, a účinků na dýchací či trávicí soustavu. Hlavní poznatky zahrnují identifikaci a charakterizaci nebezpečnosti vdechnutého cylindrospermopsinu na molekulární úrovni. Naopak pro známý a toxikologicky dobře popsaný mikrocystin-LR nebyl zjištěn žádný vliv na parametry měřené v rámci této studie, včetně cytotoxicity v buňkách horních dýchacích cest, in vitro. V neurálních kmenových buňkách bylo potvrzeno, že v přírodě se vyskytující retinoidní kyseliny indukují a podporují (neuro) diferenciaci neurálních kmenových buněk, přičemž vyšší koncentrace retinových kyselin tento diferenciační proces mírně zpomalily . V diferencovaných kulturách buněk byl popsán morfologický jev, který by v budoucnu mohl být využitý pro hodnocení tvorby neurálních sítí v kulturách in vitro. Skrze literární rešerši byly shrnuty známé účinky látek vyskytujících se v sinicovém vodním květu na zažívací soustavu a imunitní systém. Dostupné informace byly pro většinu látek nedostačující k jednoznačnému posouzení účinků na zažívací soustavu. Přesto ale shromážděná data naznačují, že zejména pro mikrocystin, u kterého je podezření na karcinogenní účinky, by mělo byt zváženo hodnocení směrem k enterotoxicitě. Zajímavé zjištění bylo též, že sinicové lipopolysaccharidy mají spíše menší podíl na celkovém zánětlivém potenciálu sinicového vodního květu, a že tento potenciál je spíše ovlivněn eubakteriemi vyskytujícími se ve vodním květu zároveň se sinicemi. Byly také studovány účinky látek s retinoidní aktivitou vyskytujících se ve vodách se sinicovými květy ohledně jejich možného vlivu na endokrinní signální dráhu kyseliny retinové, a relevance této endokrinní aktivity či disrupce směrem k nárůstu výskytu neurologických onemocnění včetně demence v populaci. I v tomto případě nebyla váha shromážděných důkazů v dostupných literárních zdrojích dostatečná na jednoznačné potvrzení či vyvrácení hypotézy, že neurologická onemocnění mohou souviset s narušením retinoidní signální dráhy a signální homeostázy, ale byly navrženy biologicky relevantní a pravděpodobné mechanismy, které k tomu mohou přispívat. Celkově se tato disertační práce věnuje popisu různých toxických účinků a identifikuje aspekty možné nebezpečnosti pro lidské zdraví. Výstupy této práce přispějí k regulaci chemikálií v životním prostředí a k doporučením ohledně nakládání s nimi, i jako zdroj důležitých informací, například do podrobné rešerše zaměřené na retinoidní signálování, která je připravována Organizací pro ekonomickou spolupráci a rozvoj (OECD).

Abstract:

Cyanobacterial blooms are a naturally occurring phenomenon, that is exacerbated by anthropogenic eutrophication of waters, i.e., increased nutrient loads in (surface) waters due to human activities, including wastewater treatment plant effluents, and run-off from agriculture. Cyanobacterial blooms occur when (photosynthetic) cyanobacteria massively proliferate. They are known producers of many bioactive secondary metabolites and toxins, such as microcystins, or cylindrospermopsin. The aim of this thesis was to characterize potential human health hazards of cyanobacterial bloom constituents, including effects on the gastrointestinal and respiratory tract, endocrine activity or disruption, and (developmental) neurotoxicity. To address these objectives, (systematic) literature reviews were conducted, and human health-relevant in vitro models were employed to study target organ/tissue toxic effects. Major findings include the identification and molecular characterization of the human health hazard of inhaled cylindrospermopsin, while microcystin-LR did not alter any of the studied toxicological endpoints in human bronchial epithelial cells, in vitro. In neural stem cell cultures, it was confirmed that environmentally relevant retinoic acids induce and promote (neural) differentiation, though higher levels of retinoic acid led to a slight reduction of the differentiation levels achieved. Further, a novel potential morphological feature for neural network formation in vitro was described. The effects of different bloom constituents to the gastrointestinal tract and mucosal immune system were summarized through a literature review. The weight of evidence to support gastrointestinal effects was generally weak or insufficient to conclude on the association of specific toxin's effects to the gastrointestinal tract. However, microcystin and cylindrospermopsin should be re-evaluated with respect to enterotoxicity based on suspected carcinogenic potential. Interestingly, cyanobacterial lipopolysaccharides do not seem to contribute significantly to the pro-inflammatory potential of cyanobacterial blooms, which seems to be rather attributed to bloom-associated eubacterial factors. Finally, effects of bloom-associated retinoid compounds were reviewed with respect to their potential to interfere with the retinoic acid endocrine signaling pathway, and the relevance of such endocrine activity or disruption towards the occurrence of neural disorders, including dementia. Again, the weight of evidence was insufficient to conclude on causality of (environmental) retinoid activity or disruption of the signaling homeostasis in neurological disease, but biologically plausible pathways and mechanisms have been identified and discussed. Overall, several important understudied/ novel modes of toxicity were investigated, and human health hazards were identified. This work will inform future regulation and/or regulatory advice related to water quality and environmental occurrence of chemicals, such as a detailed review paper on retinoid signaling being prepared under the auspices of the Organisation of Economic Co-operation and Development (OECD).

Keywords

Sinice, lidské zdraví, analýza rizik, inhalace, zažívací trakt, vývojová neurotoxicita Cyanobacteria, human health, risk assessment, inhalation, gastrointestinal tract, developmental neurotoxicity

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 10. 11. 2022

Thesis defence

• Date of defence: 13. 12. 2022
• Supervisor: doc. Mgr. Klára Hilscherová, Ph.D.
• Reader: Prof. Bryan William Brooks, Ph.D., Ph.D. Angeles Mencia Jos Gallego

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Environmental Health Sciences / Environmental chemistry and toxicology