Fenylketonurie

Nikola Plavjaniková

Bachelor's thesis

Phenylketonuria

Abstract:

Fenylketonurie je vrozená metabolická porucha. Hlavní příčinou této nemoci je nedostatečná či zcela žádná funkčnost enzymu fenylalaninhydroxylasy. Úkolem tohoto enzymu je metabolizovat esenciální L-fenylalanin na L-tyrosin. Pakliže tato funkčnost není dostatečná, hladina fenylalaninu v krvi je zvýšená a působí patologicky. Zapojují se tak vedlejší metabolické cesty a L-tyrosin se zároveň stává esenciální aminokyselinou. Hlavními metabolity těchto vedlejších cest jsou fenylpyruvát, fenyllaktát a fenylacetát. Nemoc se dělí na několik typů dle zvýšené koncentrace fenylalaninu, ale také dle defektu enzymu. Dělení dle koncentrace je na klasickou, střední, mírnou fenylketonurii a mírnou hyperfenylalaninemii. Dle defektu enzymu pak rozlišujeme perzistující a maligní, kdy perzistující souvisí s deficitem fenylalaninhydroxylasy a maligní souvisí s poruchou kofaktoru tetrahydrobiopterinu, který potřebuje ke své funkci i fenylalaninhydroxylasa. Tento kofaktor potřebují ke své funkci i další enzymy například tyrosinhydroxylasa nebo tryptofanhydroxylasa.Nebezpečí fenylketonurie spočívá v její asymptomatické fázi, ačkoli enzym je deficitní již od narození. Dnes je v České republice tato nemoc zavedena v rámci novorozeneckého screeningu, čímž se vyloučí pozdní odhalení nemoci a může se tak předejít později projeveným symptomům. Četnost tohoto onemocnění v České republice je 1:6500. K diagnostice používá tandemová hmotnostní spektrometrie s Guthrieho kartou a kapkou suché krve novorozence.Mezi hlavní symptomy fenylketonurie patří mentální retardace, těžké neurologické poškození, epileptické záchvaty či třes. I přes to, že přesná patofyziologie tohoto poškození není dodnes známá, hlavní hypotézou je, že fenylalanin působí neurotoxicky. Zjistilo se, že vysoká hladina fenylalaninu ovlivňuje permeabilitu membrán, má vliv na bioenergetiku a dokonce ovlivňuje růst dendritů a axonů. Léčba fenylketonurie spočívá ve speciální dietě, která je ochuzena o fenylalanin, a tím tedy také částečně o přirozený protein, který je nahrazován speciálními doplňky bohatých na aminokyseliny, kromě fenylalaninu. Nové, momentálně testované, alternativní způsoby léčby jsou podávání dlouhých neutrálních aminokyselin, enzymová terapie pomocí PAL-PEG nebo genová terapie.

Abstract:

Phenylketonuria is an inborn metabolic disorder. The main cause of this disease is poor or none activity of the enzyme phenylalanine hydroxylase. The purpose of this enzyme is to metabolize essential L-phenylalanine to L-tyrosine. If the function is not sufficient, the blood phenylalanine level is increased and pathological. Other metabolic pathways get involved and L-tyrosine hence becomes essential amino acid. The major metabolites of the side metabolic pathways are phenylpyruvate, phenyllactate and phenylacetate. The disease is subdivided into several types according to the elevated concentration of phenylalanine, but also according to the enzyme defect. The type classified by concentration are classical, moderate, mild phenylketonuria and mild hyperphenylalaninemia. According to the enzyme defect we identify persistent and malignant form. Persistent type is caused by the phenylalanine hydroxylase deficiency, while the malignant type is associated with the disorder of tetrahydrobiopterin cofactor, which is also essential for the function phenylalanine hydroxylase. This cofactor is also necessery for the function of other enzymes such as tyrosine hydroxylase and tryptophan hydroxylase.Although the enzyme deficiency is congenital, the first phase of phenylketonuria is asymptotic which presents a danger. Therefore, the disease is a partof newborn screening in the Czech Republic, because early diagnostic prevents the symptoms of untreated disease. The frequency of phenylketonuria in Czech Republic is 1:6500. The main diagnostic tools are tandem mass spectrometry with Guthrie card and dry blood spot of newborn. The main symptoms of phenylketonuria include mental retardation, severe neurological damage, epileptic seizures or tremor. Although the exact pathophysiology is still unknown, the main hypothesis is that phenylalanine acts neurotoxically. High phenylalanine concentration have been found to affect membrane permeability, bioenergetics and the growth of dendrites and axons. The treatement is based on special low-phenylalanine diet and restriction of natural protein intake. The protein is replaced by special suplements with amino acids except phenylalanine. New currently tested alternative treatemens are long neutral amino acids suplementation, PAL-PEG enzyme therapy or gene therapy.

Keywords

fenylalanin, fenylpyruvát, hyperfenylalaninemie, melanin, metabolická porucha

Keywords

phenylalanine, phenylpyruvate, hyperphenylalaninemia, melanin, metabolic disease

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 18. 4. 2019

Thesis defence

• Supervisor: Ing. Marie Eliášová
• Reader: Zora Kotíková, Ph.D.

Czech University of Life Sciences Prague

Faculty of Agrobiology, Food and Natural Resources

Bachelor programme / field:
Agriculture, Horticulture and Rural Development / Nutrition and Foodstuffs