Diagnostika a optimalizace léčby dospělých pacientů s BCR-ABL-like akutní lymfoblastickou leukemií

MUDr. Štěpán Hrabovský, Ph.D.

Doctoral thesis

Diagnostics and treatment optimalization in adult BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia

Abstract:

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) je agresivní maligní onemocnění krvetvorné tkáně asociované s širokým spektrem somatických genetických aberací. V posledních letech je velmi diskutována BCR-ABL1-like ALL, která je podobně jako BCR-ABL1 pozitivní ALL spojena se špatnou prognózou. Hlavním cílem disertační práce bylo analyzovat genetické aberace přítomných u pacientů s B-ALL v České republice se zaměřením na skupinu BCR-ABL1-like ALL, stanovit jejich prognostický dopad a zhodnotit možnosti léčby. Disertační práci tvoří komentovaný souhrn publikovaných prací týkajících se diagnostiky ALL s důrazem na podtyp BCR-ABL1-like ALL, sledování minimální zbytkové nemoci (MRD) jako nejvýznamnějšího prognostického ukazatele a současných možností léčby pacientů s ALL. Srovnali jsme citlivost měření MRD u retrospektivní kohorty intenzivně léčených dospělých pacientů s ALL pomocí metod průtokové cytometrie (FCM) a polymerázové řetězové reakce (PCR) a ukázali jsme, že v konsolidační fázi léčby již FCM oproti PCR nevykazuje potřebnou citlivost. Dále jsme ukázali, že pomocí PCR měřená pozitivní kvantifikovatelná i nekvantifikovatelná MRD nižší než 1×10-4 je v konsolidační fázi léčby výrazným negativním prognostickým faktorem přežití. Popsali jsme genetické pozadí B-ALL v retrospektivní kohortě dospělých pacientů bez rekurentních genetických aberací se zaměřením na BCR-ABL1-like ALL. Ověřili jsme, že incidence BCR-ABL1-like ALL v české populaci je srovnatelná s daty publikovanými v zahraničí, ale neprokázali jsme jednoznačný statisticky signifikantní negativní prognostický dopad této skupiny genetických aberací na přežití pacientů, který by vyžadoval intenzifikaci léčby. Ukázali jsme, že dospělí pacienti s B-ALL se současnou delecí IKZF1 a některém z genů CDKN2A/B, PAX5 nebo genech PAR1 regionu (tzv. profil IKZF1plus) mají výrazně horší prognózu, než pacienti se samotnou delecí v genu IKZF1 nebo bez delece IKZF1. Pomocí nově navrženého panelu sekvenování nové generace (NGS) pro lymfoidní malignity jsme objevili několik desítek jednonukleotidových variant a krátkých insercí/delecí, které u B-ALL dosud nebyly popsány. Výsledky disertační práce rozšířily poznání v oblasti genetiky B-ALL a přispěly k optimalizaci diagnostiky a léčby nemocných s touto diagnózou.

Abstract:

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is an aggressive hematopoietic tissue malignancy associated with a spectrum of somatic genetic aberrations. In recent years, BCR-ABL1-like ALL is a lively discussed ALL subtype with dismal prognosis similar to BCR-ABL1 positive ALL. The main goal of this thesis was to analyze genetic aberrations present in adult B-ALL patients in the Czech Republic with a focus on BCR-ABL1-like ALL subtype, to assess their prognostic impact in these patients and to evaluate the treatment options. The thesis comprises a commented collection of published papers regarding ALL diagnostics with a focus on BCR-ABL1-like ALL subtype, minimal residual disease (MRD) assessment being the most important prognostic factor in ALL and current treatment options for patients with ALL. We compared a sensitivity of MRD assessment by flowcytometry (FCM) and polymerase chain reaction (PCR) in a retrospective adult ALL patients cohort and showed that FCM is not sufficiently sensitive in the consolidation treatment phase compared to PCR. Moreover, we showed that both quantifiable and unquantifiable positive PCR MRD bellow 1×10-4 in the consolidation treatment phase is a strong negative prognostic factor of survival. We described a genetic background of B-ALL in a retrospective cohort of adult patients without recurrent genetic aberrations with a focus on BCR-ABL1-like ALL. We confirmed the incidence of BCR-ABL1-like ALL in the Czech population comparable to data published in other countries. Nevertheless, we did not corroborate a statistically significant negative prognostic impact of BCR-ABL1-like ALL requiring a treatment intensification in these patients. We showed that adult B-ALL patients with concurrent deletions in IKZF1 gene and some of CDKN2A/B, PAX5 or PAR1 region genes (IKZF1plus profile) have a significantly worse prognosis than patients with a sole IKZF1 deletion or patients without any IKZF1 deletion. Using a novel custom next generation sequencing (NGS) panel for lymphoid malignancies, we discovered several dozens of single-nucleotide variants and short indels not described in B-ALL to date. Findings of this thesis have widened the existing knowledge of B-ALL genetic background and contributed to diagnostics and treatment optimization in this diagnosis.

Keywords

akutní lymfoblastická leukemie, dospělí, BCR-ABL1-like, minimální zbytková nemoc, diagnostika, terapie, acute lymphoblastic leukemia, adult, minimal residual disease, diagnostics, therapy

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 5. 2021

Thesis defence

• Date of defence: 24. 9. 2021
• Supervisor: prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.
• Reader: MUDr. Zdeněk Kořístek, Ph.D., doc. MUDr. Tomáš Szotkowski, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology and Hematology / Hematology