Teoretické studium interakce xenobiotik s membránami

Bc. Jiří PROKOP

Master's thesis

Theoretical Study on Interaction of Xenobiotics with Membranes

Abstract:

Cytochromy P450 se z velké části podílí na biotransformaci cizorodých látek v lidském organizmu. Jednotlivé formy cytochromu P450, které se podílí na biotransformačních procesech, jsou poměrně promiskuitní z hlediska substrátové specifity. Řada substrátů jsou amfifilní látky, které se mohou akumulovat v membránách. Cílem práce bylo posoudit, kde a s jakou afinitou se v membránách nachází substráty a odpovídající metabolity, které vzniknou po katalýze cytochromem P450. V současnosti nejsou spočítané hodnoty partičních koeficientů membrána-voda všech známých metabolitů šesti hlavních cytochromů P450 (3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 1A2 a 2E1). Partiční koeficienty je možné získat pomocí celé řady metod a my jsme se rozhodli použít program COSMOmic pro porovnání těchto koeficientů. V naší studii srovnáváme partiční koeficienty, pozice minim a hodnoty penetrační bariéry třiceti substrátů s jejich metabolity. V některých případech jsme také kontrolovali, zda odlišná stereoizomerie nemůže ovlivnit výše zmíněné vlastnosti xenobiotik. Novinkou našeho přístupu je použití programu COSMOmic, což je program založený na kvantově-chemických výpočtech a algoritmu statistické termodynamiky. Z celkového počtu 134 párů metabolit-substrát má 67 % metabolitů nižší afinitu k membráně než jejich substrát. Nejpočetnější studovanou skupinou metabolitů je skupina hydroxyderivátů čítající 61 metabolitů. Hodnotu partičního koeficientu může významně ovlivnit i poloha substituované skupiny (hydroxylová funkční skupina u metabolitů ondansetronu nebo atorvastatinu).

Abstract:

Cytochromes P450 play a key role in biotransformation of xenobiotics in the human body. Some cytochromes P450 that take place in biotransformation processes are quite promiscuous in case of specific substrates. Many substrates are amphiphilic molecules and these molecules are accumulated in the membranes. The objective of this work was to evaluate affinity and position in the membrane of studied substrates metabolized by cytochromes P450 and their metabolites. Nowadays, membrane-water partition coefficients for all known metabolites of six major cytochromes P450 (3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 1A2 and 2E1) are not calculated. It is possible to get the partition coefficients by many kinds of methods and we decided to use COSMOmic program to compare these coefficients with each other. Our approach consists of comparison of thirty cytochromes P450 substrates with their known metabolites. In some cases we also checked whether different stereoisomerism of xenobiotics would change their partition coefficients, membrane affinities, penetration barriers and positions of minima (free energy) from the center of the membrane. The novel insight of our approach is using program COSMOmic, which is based on quantum-chemical calculations and a statistical thermodynamic algorithm. This algorithm is used for pairing of interacting surfaces. We observed that in 67 % of 134 totally studied metabolite-substrate pairs metabolites have lesser affinity to the membrane than the corresponding substrates. The largest group of studied metabolites is composed of 61 hydroxy metabolites. The value of partition coefficient can be strongly influenced by the position of substituted group (e.g. hydroxyl group of ondansetron or atorvastatin metabolites).

Keywords

xenobiotika, membrána, partiční koeficient, COSMOmic, afinita

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 5. 2015

Accessible from:: 7. 5. 2015

Thesis defence

• Supervisor: prof. RNDr. Michal Otyepka, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemistry / Physical Chemistry