Úloha dietetických lipidů v rozvoji nádorového onemocnění střeva

Mgr. Zuzana Tylichová, Ph.D.

Doctoral thesis

The role of dietary lipids in colon cancer development

Abstract:

Kolorektální karcinom může být významně ovlivněn dietetickými faktory, zvláště specifickými mastnými kyselinami, které jsou důležitými modulátory různých fyziologických funkcí a významně přispívají k udržení homeostázy střevního epitelu. Butyrát, mastná kyselina s krátkým řetězcem vznikající fermentací vlákniny ve střevě, a kyselina dokosahexaenová (DHA), nejdelší a nejvíce nenasycená mastná kyselina přítomná v rybím oleji, vykazují řadu interaktivních účinků ovlivňujících růst nádorových buněk střeva, jejich diferenciaci nebo buněčnou smrt. Nicméně molekulární mechanismy zodpovědné za tuto interakci a její dopad na buněčný lipidom stále nejsou plně objasněny. Hlavním cílem naší práce bylo objasnit mechanismy zodpovědné za rozdílnou odpověď diferencujících a nediferencujících nádorových buněk střeva po působení butyrátu a DHA. Ukázali jsme, že tyto odpovědi mohou záležet na schopnosti buněk diferencovat. Naše výsledky prokazují, že v buňkách se schopností diferencovat butyrát indukuje různé mechanismy (zvláště autofagii a aktivaci jaderného receptoru PPARγ) podporující přežití. Naproti tomu v nediferencujících buňkách autofagie může podporovat buněčnou smrt. Všechny tyto účinky butyrátu mohou být dále ovlivněny působením DHA. Butyrát podporuje syntézu n-3 vysoce nenasycených mastných kyselin zvýšením exprese specifických transportérů, což může ve výsledku zvýšit inkorporaci DHA do buněk. Butyrát a DHA také výrazně ovlivňují jednotlivé třídy ceramidů a množství mitochondriálního kardiolipinu. Tyto modulace lipidů v nádorových buňkách mohou odrážet změny, ke kterým dochází během butyrátem indukované diferenciace a mohou tak přispět k protinádorovému účinku těchto dietetických mastných kyselin. Kromě protinádorového působení mohou mít n-3 vysoce nenasycené mastné kyseliny také chemopreventivní účinky. Polycyklické aromatické uhlovodíky, jako je například benzo[a]pyren, jsou známé environmentální polutanty a dietární karcinogeny. DHA, a zejména kyselina eikosapentaenová, mohou zmírnit genotoxické efekty indukované benzo[a]pyrenem ve střevním epitelu, a to prostřednictvím inhibice exprese a aktivity enzymů CYP1A. Naše výsledky přispívají k pochopení fyziologické úlohy vysoce nenasycených mastných kyselin a butyrátu a jejich vztahu k patologických změnám jež doprovázejí karcinogenezi.

Abstract:

Colon cancer can be significantly influenced by dietary factors, especially by specific fatty acids that are important modulators of various physiological functions and significantly contribute to maintenance of intestinal epithelium homeostasis. Dietary fatty acids – short chain fatty acid butyrate, arising from microbial fiber fermentation, and n-3 polyunsaturated docosahexaenoic acid (DHA), the longest and most unsaturated fatty acid present in fish oil - exhibit a number of interactive effects on colon cancer cell growth, differentiation, or cell death. However, the molecular mechanisms responsible for these interactions and their impact on cellular lipidome are still not fully clear. The aim of our study was to clarify the mechanisms responsible for diverse response of differentiating and non-differentiating human colon cancer cells to butyrate and DHA. We showed that these responses may rely on cellular sensitivity to differentiation. Our data indicate that in cell types capable to differentiate, butyrate can induce multiple mechanisms (in particular autophagy and PPARγ activation) supporting cell survival. In contrast, in nondifferentiating colon cancer cells autophagy seems to promote cell death. These effects of butyrate can be further modulated by DHA. Butyrate supports n-3 PUFA synthesis and increases expression of PUFA transporters, which may further promote DHA incorporation. Butyrate and DHA significantly affect individual ceramide classes and also mitochondrial cardiolipin amount and profile. These lipid alterations in colon cancer cells may reflect the changes occurring during butyrate-induced differentiation and may contribute to anticancer effects of these dietary fatty acids. Besides this anticancer action, n-3 PUFAs may also have chemopreventive potential. Polycyclic aromatic hydrocarbons, such as benzo[a]pyrene, are well known environmental and dietary carcinogens. DHA, and in particular eicosapentaenoic acid, may alleviate genotoxic effects induced by benzo[a]pyrene in colon epithelium via inhibition of CYP1A enzyme expression and activity. In summary, our results contribute to basic understanding of physiological role of dietary n-3 PUFAs and butyrate and their relationship to pathological changes accompanying colon carcinogenesis.

Keywords

kolorektální karcinom, mastné kyseliny, lipidy, butyrát, benzo[a]pyren, colon cancer, fatty acids, lipids, butyrate, benzo[a]pyrene

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 17. 5. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 27. 6. 2018
• Supervisor: prof. RNDr. Jiřina Hofmanová, CSc.
• Reader: prof. RNDr. Peter Fedoročko, Ph.D., doc. Mgr. Jan Bouchal, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology (4-years) / Animal Physiology