Fluorinated bambusurils as anion receptors and transmembrane transporters

Mgr. Matúš Chvojka, Ph.D.

Disertační práce

Anotace:

Bambusurily (BU) jsou makrocykly, které vynikají svou schopností vázat anorganické anionty. Předchozí studie ukázaly, že připojením fluorovaných substituentů do struktury BU se výrazně zvýší schopnost těchto makrocyklů vázat aniony. Navíc, jeden z makrocyklů je doposud nejvíce potentním transportérem Cl−/HCO3−. Obecně lze říci, že receptory anionů s vysoce organizovanými strukturami, na jejichž vazebných místech jsou připojeny elektron-akceptorní skupiny, mají většinou vysokou afinitu k anionům. Tyto skupiny často obsahují atomy fluoru a bývají využívány v mobilních syntetických transportérech aniontů (anionofory), kde zvýšují jejich lipofilicitu a sílu vázání anionů. V literatuře je popsáno pouze několik fluorovaných substituentů používaných pro přípravu fluorovaných receptorů a transportérů anionů. Ještě menší je počet makrocyklů obsahujících několik fluorovaných substituentů v rámci jedné molekuly. Tato práce se proto zaměřuje na přípravu knihovny fluorovaných derivátů BU. Práce také zkoumá vliv substituentů na schopnost makrocyklů vázat anionty a transportovat je přes lipidovou dvouvrstvu. V rámci této práce byly připraveny nové BU deriváty nesoucí benzylové substituenty obsahující fluoroalkylthio skupiny a jejich oxidované formy. Tyto strukturní motivy nebyly dosud publikované a jejich syntéza byla v rámci práce navržena a následně realizována. Schopnost nových BU vázat anionty byla zkoumána v acetonitrilu za využití 1H and 19F NMR spektroskopie. Určení asociační konstanty (Ka) jednotlivých komplexů BU a halidových aniontů bylo zkomplikováno jejich silnou vazebnou afinitou. Pro stanovení Ka těchto komplexů bylo proto využito kompetitivních titrací. Ze získaných výsledků lze vidět, že s rostoucí silou elektron-akceptorního efektu substituentů klesá elektronová hustota uvnitř kavity BU a síla vazby s anionty narůstá. To je způsobeno jedinečnou strukturou makrocyklu a k redistribuci elektronové hustoty dochází přesto, že jsou fluorované skupiny daleko od vazebných míst. Tímto způsobem byl připraven BU, který tvoří dosud nejstabilnější publikovaný komplex s I− se stechiometrii 1:1 v roztoku. U připravených BU byla studována jejich schopnost transportovat anionty skrze lipidovou membránu. Měření byla zaměřena zejména na výměnu Cl−/HCO3−. Bylo zjištěno, že příliš velký nárůst v lipofilicitě, který je způsoben připojením delších perfluoroalkylových řetězců na BU, negativně ovlivňuje transport anionů. U některých BU byl významně ovlivněn transport přítomností cholesterolu v membráně, což nasvědčuje tomu, že komplexnější složení membrány může mít významný efekt na schopnost těchto anionoforů transportovat anionty. Experimenty s monofunkcionalizovanými BU ukázaly, že různé skupiny připojené na BU anionofory (například kyselina cholová nebo crown ether) nijak zásadně neovlivní jejich schopnost transportovat anionty. Naopak, zavedením šest jednotek derivátů kyseliny cholové na portály BU byl získán unikátní unimolekulární kanál.

Abstract:

Bambusurils (BUs) are macrocycles that excel in their ability to bind inorganic anions. Previous studies have shown that attaching fluorinated substituents to the structure of BUs significantly enhances the anion-binding capabilities of these macrocycles. Moreover, one of the macrocycles developed so far is the most potent Cl⁻/HCO₃⁻ transporter known. In general, anion receptors with highly organized structures and electron-accepting groups at their binding sites tend to exhibit strong anion affinity. These groups often contain fluorine atoms and are commonly used in mobile synthetic anion transporters (anionophores), where they enhance both lipophilicity and anion-binding strength. Only a few fluorinated substituents used for the preparation of fluorinated anion receptors and transporters have been described in the literature. Moreover, there is only limited amount of macrocycles that incorporate multiple fluorinated substituents within a single molecule. Therefore, this thesis focuses on the preparation of a library of fluorinated BU derivatives and to investigate how different substituents influence the ability of these macrocycles to bind anions and transport them across lipid bilayers. In this thesis, new BU derivatives bearing benzyl substituents with fluoroalkylthio groups and their oxidized forms were synthesized. These structural motifs have not been previously reported, and their synthesis was designed and successfully carried out as part of this research. The anion-binding abilities of the new BUs were studied in acetonitrile using 1H and 19F NMR spectroscopy. The determination of the association constant (Kₐ) for the individual BU–halide complexes was complicated by their strong binding affinities. Therefore, competitive titration methods were employed to determine these Kₐ values. The results revealed that increasing the electron-withdrawing strength of the substituents leads to a decrease in the electron density within the BU cavity, and consequently, to stronger anion binding. This is attributed to the unique structure of the macrocycle, which allows for electron density redistribution, even though the fluorinated groups are spatially distant from the binding sites. Using this strategy, a BU was developed that forms the most stable 1:1 complex with iodide (I⁻) in solution reported to date. The ability of the synthesized BUs to transport anions across lipid membranes was also investigated. The experiments focused particularly on Cl⁻/HCO₃⁻ exchange. It was found that an excessive increase in lipophilicity, caused by attaching longer perfluoroalkyl chains to the BUs, negatively affects anion transport. In some cases, cholesterol present in the membrane significantly influenced transport, suggesting that more complex membrane compositions can strongly impact the performance of these anionophores. Experiments with monofunctionalized BUs showed that different groups attached to the BU (e.g., cholic acid or crown ether) do not substantially affect their anion transport ability. However, introducing six cholate-derived units at the portals of the BU resulted in the formation of a unique unimolecular channel.

Keywords

supramolecular chemistry, bambusuril, macrocycle, synthesis, anion receptor, anion transport

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 28. 4. 2025

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 15. 5. 2025
• Vedoucí: prof. Ing. Vladimír Šindelář, Ph.D.
• Oponent: Mgr. Tomáš Kraus, Ph.D., Prof. Dr. Stefan Kubik

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Chemie / Organická chemie