Strukturní studie platinovaného DNA hairpinu pomocí NMR spektroskopie a výpočetních metod

Bc. Eliška Šmiřáková

Master's thesis

Structural studies of platinated DNA hairpin using NMR spectroscopy and computational methods

Abstract:

Cílem této diplomové práce je strukturní studie interakce DNA hairpinu (vlásenkové struktury) s jedním z derivátů cisplatiny. Cisplatina je protirakovinný lék, široce používaný v léčbě rakoviny varlat, přičemž jeho účinnost je asi 95% u diagnostikovaných případů. Úspěch cisplatiny a skutečnost, že léčba touto protinádorovou látkou je doprovázena různými nepříznivými vedlejšími účinky, vedla k hledání dalších modifikací cisplatiny s lepšími farmakologickými vlastnostmi. Jedním z cisplatinových derivátů je dichlor-1,2-diaminocyklohexan platnatý komplex, který se může vyskytovat v několika izomerních formách. Předmětem výzkumu v tomto projektu je RR- izomerní konformace tohoto komplexu (RR-DACH). V této práci jsou studovány základní strukturní rysy interakce DNA vlásenky, tvořené 22 bázemi a obsahující smyčku čtyř thyminů, s dichlor-1,2-diaminocyklohexan platnatým komplexem. Struktura je vypočítána na základě experimentálních dat získaných z NMR měření, která jsou dále využita ve výpočtech molekulární dynamiky. Hlavním cílem tohoto projektu je zkoumat, jakým způsobem a do jaké míry je struktura DNA ovlivněna interakcí s RR-DACHem.

Abstract:

The aim of this master thesis is to investigate the structure of DNA hairpin crosslinked with one of the cisplatin derivatives. Cisplatin is an anti-cancer drug, widely used in the treatment of testicular cancer, while the efficiency is about 95% of diagnosed cases. The success of cisplatin and the fact, that the treatment with this anti-tumor agent is accompanied with various side-effects, have led to searching for various cisplatin modifications with better pharmacological properties. One of them is dichloro-1,2-DACH platinum(II), which can occur in various isomeric forms. The subject of study in this project is RR- isomeric conformation of this complex (RR-DACH). In this work, structural features of DNA hairpin 22-mer containing the loop of four thymines and cross-linked with dichloro-1,2-DACH platinum(II) are studied. Structural calculations implementing NMR-derived experimental data together with molecular dynamics simulations are employed in order to gain more insight into how RR-DACH affects the structure of DNA molecule.

Keywords

Cisplatina, RR-DACH, DNA, spektroskopie nukleární magnetické rezonance, Nukleární Overhauserův efekt (NOE), výpočty molekulární dynamiky. Cisplatin, nuclear magnetic resonance spectroscopy, Nuclear Overhauser effect (NOE), molecular dynamics simulations

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 5. 2012

Thesis defence

• Date of defence: 21. 6. 2012
• Supervisor: Mgr. Karel Kubíček, PhD.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Physics / Biophysics