Molekulárně genetická diagnostika epidermolysis bullosa

Mgr. Barbora Jeřábková, Ph.D.

Doctoral thesis

Molecular genetic diagnostics of epidermolysis bullosa

Abstract:

Epidermolysis bullosa (EB) je vzácné dědičné onemocnění kůže, jehož základním projevem je extrémně křehká kůže a tvorba puchýřů, které vznikájí působením malého tlaku, třením nebo i spontánně. EB je tradičně rozdělována do tří základních typů podle toho, ve které vrstvě dermo-epidermální junkce puchýř vzniká: i) epidermolysis bullosa simplex (EBS); ii) dystrofická epidermolysis bullosa (DEB); iii) junkční epidermolysis bullosa (EBJ). Dystrofickou EB způsobují mutace v genu pro kolagen typu VII (COL7A1), který je tvořen 118 exony. U dystrofické EB se uplatňuje většinou autozomálně recesivní, ale i dominantní dědičnost. EB simplex je způsobena mutacemi v genech pro keratin 5 (KRT5), který je tvořen devíti exony a keratin 14 (KRT14), který se skládá z osmi exonů. V případě EBS se uplatňuje dědičnost autozomálně dominantní, nicméně byly popsány i velmi vzácné autozomálně recesivní varianty onemocnění. V roce 2004 jsme v naší laboratoři zahájili molekulárně genetickou diagnostiku u EB simplex a u dystrofické EB. Stanovení onemocnění na úrovni DNA má přínos pro konečné potvrzení diagnózy, pro odhalení přenašečů a je důležité kvůli možnosti genetického poradenství a prenatálního vyšetření. Dalším cílem naší práce bylo studium vztahu mezi nalezenými mutacemi a klinickými projevy nemoci. Různé typy mutací, jejich lokalizace v rámci funkčních domén proteinů a také nově nalezené mutace ve vztahu ke klinickým příznakům onemocnění představují důležité informace pro lepší pochopení molekulární podstaty onemocnění epidermolysis bullosa.

Abstract:

Epidermolysis bullosa (EB) is a rare genetic disease characterized by extremely fragile skin and recurrent skin blistering after mild or none mechanical trauma. Traditionally, EB is classified in three major categories according to the level of dermoepidermal separation at the basement membrane (BM) zone: i) epidermolysis bullosa simplex (EBS); ii) dystrophic epidermolysis bullosa (DEB); iii) junctional epidermolysis bullosa (EBJ). Dystrophic EB is caused by mutations in the type VII collagen gene (COL7A1), which consists of 118 exons and is transmitted in autosomal recessive or dominant fashion. EB simplex is caused by the mutations in the keratin 5 gene (KRT5) which consists of 9 exons and keratin 14 gene (KRT14) consisting of 8 exons. EBS is transmitted in an autosomal dominant fashion (although rare recessive keratin 14 mutations have also been reported). Molecular-genetic diagnostics of dystrophic EB and EB simplex was started in our laboratory in 2004. Determination of EB at the level of DNA has important implications for final confirmation of diagnosis, possibility of genetic counselling, and early prenatal diagnosis. The aim of our work was also to study relationship between detected mutations and phenotype of the patients. Different type of mutations, their localisation in functional doamins of the proteins and novel mutation in the relationship to clinical symptoms are essential for better understanding of molecular basis of the disease.

Keywords

epidermolysis bullosa, dystrofická epidermolysis bullosa, epidermolysis bullosa simplex, vrozené onemocnění kůže, molekulárně genetická diagnostika, kolagen typu VII, keratin 5, keratin 14, intermediární filamenta, extracelulární matrix, mutace v genech COL7A1, KRT5 a KRT14

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 8. 2. 2012

Thesis defence

• Date of defence: 6. 4. 2012
• Supervisor: doc. RNDr. Lenka Fajkusová, CSc.
• Reader: RNDr. Marie Vojtíšková, CSc., doc. MUDr. Dagmar Procházková, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology (4-years) / Molecular and Cellular Biology