Cytotoxicity of non-taxane microtubule stabilising drugs in hypoxia cancer cells

Bc. Kamila BASLAROVÁ

Diplomová práce

Cytotoxicity of non-taxane microtubule-stabilising drugs in hypoxic cancer cells

Abstract:

Microtubule targeting agents like paclitaxel or vinblastine, usually originating in nature, are frequently used in the chemotherapy of solid tumors. Their binding to microtubules distorts microtubule dynamics, cellular transport, and mitosis. However, these therapeutics are susceptible to elimination via drug resistance mechanisms developed in targeted cells. The development of resistance mechanisms may be enhanced by the hypoxic microenvironment inside solid tumors. The cells' response to hypoxia is mediated by a transcription factor HIF 1, which targets genes for anti apoptotic proteins, drug efflux pumps, enzymes of glucose metabolism, and others. Zampanolide is a novel non taxane microtubule-stabilizing agent, which binds covalently to the taxane microtubule binding site. This cytostatic may have the potential to avoid some of the resistance mechanisms listed above and affect cells adapted to the hypoxic environment. This thesis evaluated Zampanolide effects on HCT116 human colorectal carcinoma cells. However, a hypoxic environment was able to hinder Zampanolide effects on cells in the experiments used in this study.

Abstract:

Léčiva cílená na mikrotubuly jako paclitaxel nebo vinblastin, obvykle látky přírodního původu, jsou často užívána jako chemoterapie solidních tumorů. Jejich vazba na mikrotubuly narušuje dynamiku mikrotubulů a tedy intracelulární transport a mitózu. Jsou ale náchylná na eliminaci mechanismy lékové rezistence vzniklými v cílových buňkách. Rozvoj lékové rezistence může být posílen hypoxickým mikroprostředím uvnitř pevných nádorů. Odpověď buněk na hypoxii je zprostředkovávána transkripčním faktorem HIF-1, jenž cílí také na geny pro anti apoptotické proteiny, effluxní pumpy, enzymy metabolismu glukozy a další. Zampanolide je nová netaxanová mikrotubuly stabilizující molekula, které se kovalentně váže do taxanového místa. Může být potenciálně odolná proti mechanismům lékové rezistence vyjmenovaným výše a účinkovat na buňky adaptované na hypoxické prostředí. Tato závěrečná práce evaluovala účinky Zampanolidu na lidskou nádorovou linii kolorektálního karcinomu HCT116. Ovšem v použitých experimentech byla hypoxie schopna negativně ovlivnit efekt Zampanolidu na buňky.

Keywords

MSA, Zampanolid, hypoxie, cytotoxicita

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 24. 4. 2023

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: Mgr. Viswanath Das, PhD.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Magisterský studijní program / obor:
Molekulární a buněčná biologie / Molekulární a buněčná biologie