Time Estimation and Other Non-Motor Functions of Cerebellum and Subcortical Circuits

MUDr. Pavel Filip, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Pozadí: Vnímání času je základní součást našeho každodenního života, v prospektivní i retrospektivní doméně. Naše znalosti o zpracování časových informací jsou však omezené hlavně na sítě zodpovědné za srovnávání nebo udržování specifických intervalů nebo frekvencí. Cílem naší práce bylo tudíž charakterizovat neurální uzly účastnící se specificky prediktivní časové analýzy – odhadu budoucí polohy objektu s měnícími se pohybovými parametry – se širším záměrem prozkoumat charakteristiky této sítě u cervikální dystonie, komplexu příznaků vycházejícího dominantně z dysfunkce motorického systému. I když je v tradičním konceptu považována za poruchu bazálních ganglií, výzkum dystonie se v poslední době obrací k novému uzlu nervové sítě, který pravděpodobně hraje důležitou roli v analýze času i patofyziologii tohoto onemocnění – cerebellum. Neuroanatomický korelát určitých klinických a funkčních poruch u cervikální dystonie, které můžou být způsobené cerebelárními změnami, však zůstává neznámý. Materiál a metody: I když lze absenci „klasických“ cerebelárních příznaků u většiny pacientů s dystonií považovat za významnou inkonzistenci s hypotézou cerebelárního zapojení, existují určité jemné známky cerebelární dysfunkce v komplexních náročných úkonech. Prozkoumali jsme tudíž výkon při intercepci pohyblivého cíle s proměnlivými parametry u pacientů s cervikální dystonií, pokračovali nadefinováním neurální sítě zodpovědné za prediktivní analýzu času pomocí funkční magnetické rezonance (fMRI) u zdravých osob a následně provedli zobrazovací analýzu neurálních korelátů prokázaných funkčních rozdílů u pacientů s cervikální dystonií. Výsledky: Analýza fMRI odhalila dominantní cerebelární zapojení v prediktivním krátkodobém načasování významně převyšující bazální ganglia uváděná spolu s frontálním kortexem jako zásadní v retrospektivní analýze času v sub-sekundovém spektru. Kromě toho byl nižší výkon v oblasti prediktivního načasování u pacientů s cervikální dystonií v naší behaviorální studii spojen s alterovanou funkcí zadních cerebelárních lobulů a široké sítě zahrnující premotorické oblasti, asociační parietální kortex a vizuální oblasti v analýze fMRI. Naše práce prezentuje nové důkazy svědčící pro komplexní sníženou cerebelární konektivitu k bilaterálním strukturám bazálních ganglií a dorzolaterálnímu prefrontálnímu kortexu a představují značnou oporu pro nový pohled na dystonii jako komplexní poruchu motorických sítí vznikající v důsledku abnormální komunikace mezi jednotlivými uzly. Závěr: Náš výzkum podporuje teorii, dle které prediktivní analýza času používá srovnatelné struktury jako retrospektivní procesy, avšak s definitivní dominancí cerebella. Kromě toho poskytuje popsaný významný vztah mezi bazálními gangliemi a cerebellem u cervikální dystonie nový náhled na oblasti mozku důležité pro vznik dystonického syndromu.

Abstract:

Background: Time perception is an essential part of our every-day lives, both in the prospective and the retrospective domain. However, our knowledge on temporal processing is mainly limited to the networks responsible for comparing or maintaining specific intervals or frequencies. Hence, we sought to characterize the neural nodes engaged specifically in the predictive temporal analysis – the estimation of the future position of an object with varying movement parameters – with the wider aim of examining characteristics of this network in cervical dystonia, a complex of symptoms dominantly stemming from motor system dysfunction. Although traditionally conceptualized as a basal ganglia disorder, dystonia research has lately been showing growing interest in a new neural network node presumably playing a significant role in both predictive temporal processing and the pathophysiology of this disease – cerebellum. Nevertheless, neuroanatomical signature of certain clinical and functional disturbances in cervical dystonia, possibly attributable to cerebellar changes in this disease, remained unknown. Material and methods: While the absence of “classical” cerebellar signs in most dystonia patients may be considered at least provoking, there are subtler indications of cerebellar dysfunction in complex, demanding tasks. Ergo, we investigated the performance of cervical dystonia patients in the interception of a moving target with changing parameters, continued with defining the neural network responsible for predictive temporal processing using functional magnetic resonance imaging (fMRI) in healthy individuals and concluded with imaging analysis of neural correlates of the established performance differences in cervical dystonia patients. Results: fMRI analysis revealed dominant cerebellar engagement in predictive short-term timing, overshadowing the basal ganglia reported together with the frontal cortex as preponderant in the retrospective temporal processing in sub-second spectrum. Furthermore, lower predictive timing performance in the behavioral sub-study in cervical dystonia translated into altered function in posterior cerebellar lobules and wide network encompassing premotor areas, associative parietal cortex and visual regions in the fMRI analysis. More importantly, our research presents novel evidence of complex decreased cerebellar connectivity to bilateral basal ganglia structures and dorsolateral prefrontal cortex, underscoring the proposed view of dystonia as a complex motor network disorder resulting from abnormal communication between multiple nodes and arguing against one sole mechanism underlying dystonia symptoms. Conclusion: All in all, our research promotes the view that predictive temporal computing utilizes comparable structures as the retrospective timing processes, but with definite dominance of cerebellum. Furthermore, the described significant relation between basal ganglia and cerebellum in cervical dystonia provides new insights for understanding the brain regions essential for dystonic syndrome development.

Keywords

cerebellum, motor timing, cervical dystonia, functional magnetic resonance imaging, psychophysiological interaction

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 10. 2016

Thesis defence

• Date of defence: 12. 12. 2016
• Supervisor: prof. MUDr. Martin Bareš, Ph.D.
• Reader: prof. MUDr. Petr Hluštík, Ph.D., prof. MUDr. Robert Jech, Ph.D., prof. MUDr. Peter Valkovič, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Neurology (4-years) / Neurology