Studium molekulových interakcí v nukleových kyselinách: (deoxy)ribosa-báze a fosfát-báze

Bc. Klaudia Mráziková

Master's thesis

A Study of Molecular Interactions in Nucleic Acids: Sugar-Base and Phosphate-Base Stacking

Abstract:

Z-forma nukleových kyselin obsahuje stacking mezi cukrem a bází, který přispívá k stabilizaci její struktury. Blízký kontakt atomu O4′ deoxyribosy k bázi, který byl u této struktury pozorován, byl definován jako „lone pair-π interakce“, neboli interakce mezi volným elektronovým párem kyslíku a π-elektrony aromatického kruhu báze. Další interakce zahrnující stacking atomu kyslíku nad bází byl pozorován u stackingu mezi fosfátem a bází v strukturním prvku U-turn RNA molekuly. Blízký kontakt mezi atomem OP a bází byl klasifikován jako „anion-π interakce“. K studiu těchto interakcí jsme v diplomové práci použili kvantově-chemické metody. Studované systémy byly DME(dimethylether)-báze a DMP(dimethylfosfát)-báze. Provedli jsme analýzu SAPT k rozložení interakční energie. Zjistili jsme, že k stabilizaci DME-báze stackingu dochází převážně v důsledku Londonovy disperze a do určité míry i elektrostatiky. V stackingu DMP a báze jsou Londonova disperze, indukce a elektrostatika téměř stejně důležité, přičemž Londonova disperze přispívá ke stabilizaci nejvíc. Pro energetický sken nad bází s DME nebo DMP jako molekulární sondou jsme použili DFT metodu s vysoce přesným funkcionálem DSD-BLYP-D3(BJ) a bázovou sadou ma-def2-QZVP. Analyzovali jsme optimální vzdálenosti atomu kyslíku a báze, a jim odpovídající interakční energie. Optimální vzdálenosti pro oba systémy, DME-báze i DMP-báze, jsou menší než 3 Å. Interakční energie pro systémy DME-báze jsou −4 kcal/mol. Interakční energie pro systémy DMP-báze závisí na vzájemné pozici mezi DMP a bází, a vyskytují se v rozmezí od −14 kcal/mol do +2.5 kcal/mol. Byly provedeny i výpočty pomocí silového pole AMBER a výsledky byly porovnány s výsledky z kvantově-chemických metod. Silové pole AMBER v krátkých vzdálenostech nadhodnocuje repulzi, což spěje k delším vzdálenostem mezi DME a bází a k menší stabilizaci. Ukazuje se, že značnou převahu má Lennard-Jonesonův potenciál a chybějící „charge penetration“ efekt je zjevný.

Abstract:

Z-form of nucleic acids includes (deoxy)ribose-nucleobase stacking, which brings additional stabilization to this structure. The close contact between the O4' atom of the (deoxy)ribose and the nucleobase in the (deoxy)ribose-nucleobase stacking has been defined as ‘lone pair-π interaction’. Another interaction which involves stacking of the oxygen atom above the nucleobase has been found in phosphate-nucleobase stacking of RNA U-turns. The close contact between the OP atom and the nucleobase has been classified as an ‘anion-π interaction’. In this thesis, we used quantum-chemical methods to study these oxygen-π contacts. The studied systems were DME(dimethylether)-nucleobase and DMP(dimethyl phosphate)-nucleobase. We performed high-order SAPT analysis for the interaction energy decomposition. We found out, that the stabilization of the DME-nucleobase stacking stems mostly from London dispersion and to a lesser degree from electrostatics. In the DMP-nucleobase stacking the London dispersion, induction and electrostatics are almost equally important for the stabilization with only a slight predominance of the London dispersion. We used the highly-accurate double-hybrid density functional DSD-BLYP-D3(BJ) with the ma-def2-QZVP basis set for energy scans above the nucleobase with DME or DMP as a molecular probe. We analyzed the optimal distances between the oxygen atom and the nucleobase, and the corresponding interaction energies. Optimal distances for the both DME-nucleobase and DMP-nucleobase systems are below 3 Å. Interaction energies for DME-nucleobase systems are around −4 kcal/mol. Interaction energies for DMP-nucleobase systems are dependent on the mutual position of the DMP above the nucleobase and vary in the range of −14 kcal/mol and +2.5 kcal/mol. AMBER force field calculations were performed, and the results were compared with the QM results. The AMBER force field is over-repulsive at short distances, which leads to longer DME-nucleobase distances and smaller stabilization. It shows to be strongly dominated by the Lennard-Jones potential, and missing charge penetration effects become apparent.

Keywords

Z-DNA, U-turn, cukr-báze stacking, kvantová chemie, molekulová mechanika, sugar-base stacking, quantum chemistry, molecular mechanics

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 16. 5. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 22. 6. 2018
• Supervisor: prof. RNDr. Jiří Šponer, DrSc.
• Reader: doc. Mgr. Pavel Banáš, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Biochemistry / Biomolecular Chemistry