Význam a využití miRNA ve farmakoterapii solidních nádorů

Mgr. Jana Merhautová, Ph.D.

Doctoral thesis

The relevance and use of miRNAs in the pharmacotherapy of solid tumors

Abstract:

MikroRNA (miRNA) jsou krátké nekódující RNA, které na post-transkripční úrovni regulují expresi genů. Jejich potenciál využití v klinické praxi je široký, zkoumány jsou v současnosti jako diagnostické, prognostické nebo prediktivní markery a také jako terapeutické cíle nových léčiv. Disertační práce se věnovala možnému využití miRNA v souvislosti s farmakoterapií renálního (RCC) a kolorektálního (CRC) karcinomu. V části zaměřené na RCC byla provedena retrospektivní biomarkerová studie, jejímž cílem bylo hledání korelace tkáňových miRNA s klinickou odpovědí na léčbu inhibitorem tyrozinkináz sunitinibem. Studie odhalila, že vysoká tkáňová exprese miR-155 a miR-484 je u těchto pacientů spojena s kratším časem do progrese metastatického RCC, a tedy s nízkým benefitem z léčby. Po verifikaci na větší kohortě pacientů mohou tyto miRNA představovat účinný nástroj stratifikace pacientů s ohledem na předpokládanou odpověď na cílenou léčbu metastatického RCC sunitinibem. Druhá část práce byla zaměřena na CRC a jejím cílem bylo ověření terapeutického potenciálu miR-215 s využitím animálního modelu tohoto onemocnění. Bylo ověřeno, že zvýšení exprese miR-215 pomocí stabilní transfekce buněk CRC zpomaluje růst tumoru in vivo. Nepodařilo se však zhodnotit účinek systémového podání miR-215 mimics, neboť vybraný liposomální nosič vykázal nevhodnou biodistribuci po intravenózním podání. Tato miRNA nadále představuje nadějný terapeutický cíl, avšak v rámci preklinického výzkumu je potřeba optimalizovat především nosič tohoto potenciálního léčiva.

Abstract:

MicroRNAs (miRNAs) are short non-coding RNAs that regulate gene expression by post-transcriptional mechanism. Currently, their potential of clinical use is intensively studied and miRNAs are tested as diagnostic, prognostic, or predictive markers, or as new drug targets. This dissertation is focused on potential use of miRNAs in the pharmacotherapy of renal (RCC) and colorectal (CRC) cancer. In the RCC part, a retrospective biomarker study was carried out to find a correlation between miRNAs expression and clinical outcomes of tyrosine kinase inhibitor therapy. The results revealed that miR-155 and miR-484 expression is associated with time to progression of RCC in patients treated with sunitinib, and thus with limited benefit from this therapy. After validation on larger study cohort, these miRNAs could be used for stratification of RCC patients and for personalization of the therapy. The aim of the CRC part was to verify therapeutic potential of miR-215 on animal model of CRC. Experiments confirmed, that increase in miR-215 expression by stable transfection of CRC cells leads to the decrease of tumor growth in vivo. Unfortunately, it was not possible to assess tumor-suppressive effect of systemic administration of miR-215 mimics, as the delivery system used (liposomes) exerted unfavorable biodistribution. This miRNA remains an auspicious drug target, however it is necessary to optimize its delivery system in the preclinical research.

Keywords

mikroRNA, nádorová onemocnění, farmakoterapie, cílená léčba, nádorové biomarkery, animální modely, kolorektální karcinom, renální karcinom, microRNA, neoplasms, drug therapy, molecular targeted therapy, tumor biomarkers, animal models, colorectal neoplasms, kidney neoplasms

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 12. 2016

Thesis defence

• Date of defence: 26. 5. 2017
• Supervisor: doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology (4-years) / Oncology