Optimalizace léčby chronické myeloidní leukémie

MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D.

Doctoral thesis

Optimization of chronic myeloid leukemia treatment

Abstract:

Zavedení tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) do léčby pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) dramaticky změnilo dosavadní léčebný přístup k této chorobě a zásadně zlepšilo prognózu jejích nositelů. Nová éra terapie TKI s sebou přináší řadu důležitých výzev, které se staly východisky a cíly předkládané disertační práce: 1. Jako základní předpoklad zisku validních dat o léčbě pacientů s CML byla vytvořena komplexní a přitom detailní databáze všech pacientů s CML léčených TKI v regionu participujících center. Databáze se též stala součástí panevropského registru pacientů s CML. 2. Funkčnost a přínos databáze byly ověřeny stěžejní analýzou 152 pacientů s nově diagnostikovanou CML léčených imatinibem, která prokázala vysokou míru analogie výsledků dosahovaných v podmínkách každodenní klinické praxe ve specializovaných centrech s výsledky získanými v klinických studiích. Ukázali jsme, že způsob, jakým jsou definovány události v analýzách přežití, je zcela zásadní pro jejich správnou interpretaci. Námi navržené parametry jako alternative treatment-free survival (ATFS) či modifikace current leukemia-free survival (CLFS) reflektují skutečnou pozici daného léku v klinické praxi lépe než tradiční analýzy přežití. Parametr ATFS se stal součástí oficiálních mezinárodních doporučení pro statistické hodnocení výsledků studií u CML publikovaných v Blood. 3. Obdobných výsledků jsme dosáhli v analýze 106 pacientů s CML léčených pro selhání či intoleranci imatinibu dasatinibem ve druhé linii. 4. V oblasti studia mechanismů rezistence na TKI jsme poukázali na nesrovnalosti, které provázejí měření a interpretaci hodnot parametrů jakými jsou hOCT-1, ABCB1 či plazmatické a intracelulární koncentrace imatinibu a které znemožňují jejich použití jako markerů pro odhad budoucí léčebné odpovědi. 5. V oblasti analýzy projevů intolerance TKI jsme jako první odhalili mechanismus poruchy glukózové tolerance při léčbě nilotinibem a pootevřeli také cestu k bližšímu poznání příčiny a mechanismu závažných aterosklerotických komplikací tuto léčbu provázejících. 6. Intenzivní edukační činností v podobě přednášek, videa a především informační brožury byla posílena adherence pacientů k terapii TKI coby jeden ze zásadních předpokladů úspěšnosti léčby.

Abstract:

Tyrosine kinase inhibitors (TKI) introduction changed treatment approach to patients with chronic myeloid leukemia (CML) dramatically and improved their prognosis significantly as well. With regards to the new era of TKI many of important challenges have occurred and become the goals of submitted thesis as well: 1. We established comprehensive and detailed database of all the patients with CML treated with TKI in participating centers region with the aim to obtain valid daily clinical practice data. The database was also implemented into the European CML Registry. 2. Functionality and benefit of the database was validated in fundamental analysis of 152 patients with newly diagnosed CML treated with imatinib. We confirmed high level of similarity among daily clinical practice data and results achieved in clinical trials. We showed that proper events definitions in survival analyses are crucial for their correct interpretation. Our proposed parameters, such as alternative treatment-free survival (ATFS) and modification of current leukemia-free survival (CLFS) reflect particular drug position in clinical practice more properly than conventional survival analyses. ATFS was accepted as a part of official international guidelines for statistical evaluation of clinical trial results in CML published in Blood. 3. Analogous results were obtained in our analysis of 106 patients treated with dasatinib in second line for imatinib-resistance or intolerance. 4. During resistance mechanisms investigation we confirmed that due to analytic or pre-analytic discrepancies in measurement and results interpretation, parameters as a hOCT-1, ABCB1, intracellular or plasma imatinib concentrations cannot be used as treatment outcome predictors. 5. When analyzing TKI intolerance, our group for the first time clarified the mechanism of impaired glucose metabolism during nilotinib therapy and at least partially introduced possible mechanism of serious atherosclerotic complications accompanying treatment with this drug. 6. Thanks to our intensive educational endeavor realized by lectures, videos and particularly by informative brochure, we improved patients adherence as one of the main condition of effective therapy.

Keywords

Chronická myeloidní leukemie, tyrozinikázové inhibitory, imatinib, dasatinib, nilotinib, každodenní klinická praxe, analýzy přežití, rezistence, intolerance, adherence, chronic myeloid leukemia, tyrosine kinase inhibitors, daily clinical practice, survival analyses, resistance

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 4. 2014

Thesis defence

• Date of defence: 5. 6. 2014
• Supervisor: prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology (4-years) / Oncology