Syntéza a hodnocení nových sloučenin s potenciální antimikrobiální aktivitou

Magdaléna DZURKOVÁ

Bakalářská práce

Synthesis and evaluation of novel potential antimicrobial agents

Anotace:

Bakalářská práce se zabývá syntézou a hodnocením nových antimikrobních látek, kterými jsou Schiffovy baze vzniklé reakcí antimikrobně působícího a v lékařské praxi používaného sulfadiazinu se salicylaldehydy. V rámci práce bylo připraveno osm nových potenciálních léčiv, u kterých byly testovány antibakteriální, antimykobakteriální a antifungální vlastnosti, dále byla otestována cytotoxicita. Sulfonamidy byly prvními účinnými látkami zavedenými do terapie bakteriálních infekcí, avšak vzhledem k rozrůstající se rezistenci se od nich v monoterapii ustoupilo. Nyní opět došlo k nárůstu zájmu o výzkum těchto léčiv, a to mj. z důvodu poměrně nově objeveného mechanismu účinku, kterým je inhibice karboanhydras. Reakcí sulfonamidů se salicylaldehydy může být zvýšena zejména jejich antibakteriální a antifungální aktivita. V případě antimykobakteriální aktivity nejsou Schiffovy baze účinnější než výchozí sulfadiazin a isoniazid proti Mycobacterium tuberculosis. O něco lepší aktivitu však vykazují proti netuberkulózním kmenům s minimální inhibiční koncentrací (MIC) od 62,5 uM. Z hlediska antibakteriální aktivity vykazuje většina derivátů účinnost proti grampozitivním kmenům s MIC 15,62 uM, což je např. v případě methicilin-rezistentního kmene Staphylococcus aureus aktivita srovnatelná s bacitracinem a mnohonásobně vyšší než parentního sulfadiazinu. Téměř všechny nové Schiffovy baze se projevují i jako antifungálně účinné. Velmi citlivé jsou kvasinky, u kterých je MIC (7,81 uM) ve většině případů nižší než u standardně používaného antimykotika flukonazolu. Cytotoxicita většiny připravených sloučenin je vyšší než u parentního sulfadiazinu. 4-{[(2,5-Dihydroxyfenyl)methyliden]amino}-N-(pyrimidin-2-yl)benzensulfonamid je z hlediska selektivity nejvýhodnější derivát v sérii. Na základě in vitro aktivity se připravené sloučeniny jeví jako potenciálně účinné v léčbě infekcí způsobených grampozitivními bakteriemi, patogenními houbami a některými netuberkulózními mykobakteriemi.

Abstract:

This bachelor thesis deals with the synthesis and evaluation of novel antimicrobial agents Schiff bases obtained from reaction of clinically established antimicrobial drug sulfadiazine with salicylaldehydes. Eight novel potential drugs were prepared and investigated for their antibacterial, antimycobacterial and antifungal properties as well as for their cytotoxicity. Sulphonamides were the first effective agents used for the treatment of bacterial infections, but they have been abandoned in monotherapy because of the development of drug resistance. Recently they have been reported as inhibitors of carboanhydrases and that is one reason why sulphonamides have been resurrected for further investigation. The reaction of sulphonamides with salicylaldehydes could improve especially their antibacterial and antifungal activity. In the case of antimycobacterial action, novel Schiff bases did not exceed the activity of parent sulfadiazine and isoniazid against Mycobacterium tuberculosis, but they are more effective against nontuberculous mycobacteria with minimum inhibitory concentrations (MIC) from 62.5 uM. Considering antibacterial activity, a majority of the derivatives inhibit the growth of Gram-positive strains with MIC 15.62 uM. For methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain, this value is equal to bacitracin and significantly superior to parent sulfadiazine. Almost all of the novel Schiff bases also exhibited antifungal properties. Yeasts share a high susceptibility with MIC values from 7.81 uM that are predominantly lower than those of fluconazole, an established antimycotic drug. Cytotoxicity of the new compounds is generally enhanced when compared to parent sulfadiazine. With respect to selectivity, 4-[(2,5-dihydroxybenzylidene)amino]-N-(pyrimidin-2-yl)benzenesulfonamide was found to be the most selective derivative within this series. Based on in vitro activity, the synthesized compounds seems to be effective in the treatment of the infections caused Gram-positive bacteria, pathogenic fungi and some nontuberculous mycobacteria.

Klíčová slova

antibakteriální aktivita, antifungální aktivita, antimykobakteriální aktivita, biologická aktivita, cytotoxicita, salicylaldehydy, Schiffovy baze, sulfadiazin, sulfonamidy

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 24. 4. 2017

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: PharmDr. Martin Krátký, Ph.D.

UNIVERZITA JANA EVANGELISTY PURKYNĚ V ÚSTÍ NAD LABEM

Přírodovědecká fakulta

Bakalářský studijní program / obor:
Chemie / Toxikologie a analýza škodlivin