Synthesis of 3,5,7-trisubstituted-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines with potential neuroprotective effect in in vitro model of Parkinson's disease.

Bc. Gabriel GONZALEZ

Master's thesis

Abstract:

V současné době zažívá léčba Parkinsonovy choroby (PD), jakožto onemocnění související s poruchou motoriky, zajímavý vývoj. Stává se atraktivní zejména na poli kandidátních sloučenin zaměřených na alternativní cíle (receptory, proteiny nebo enzymy), pro jejich slibnou anti-PD aktivitu. Ve srovnání s konzervativními léčivy, kterým je např. prekurzor dopaminu L-DOPA, nebo inhibitory MAO-B (selegilin a rasagilin), by mohly být látky zaměřené na alternativní cíle využity jako aditivní léčiva, která mohou umožnit snížení nepříznivých vedlejších účinků konvenčních léčiv, či posloužit jako neuroprotektivní agens. Cílení na adenosinové A2A receptory se zdá být efektivní cestou k zastavení, či zvrácení buněčné smrti způsobené patologií PD, zároveň však může minimalizovat vedlejší účinky konvenčních léčiv. Diplomová práce byla inspirována úspěšným vývojem několika A2A antagonistů, které již prošly klinickými zkouškami, či jejich testy aktuálně probíhají. Poměrně široké pole příznivých účinků adenosinových A2A receptorů, nebo A2A antagonistů v patologii PD, je popsáno v teoretické části. Diplomová práce je primárně zaměřena na in silico drug design látek k cílům, které vyvolávají neuroprotektivní účinek, dále pak na syntézu a optimalizaci vybraných kroků, zejména chlorace a regioselektivní C7-nukleofilní substistuce. V konečné fázi bylo provedeno zhodnocení biologické aktivity připravených látek v in vitro modelu Parkinsonovy choroby na SH-SY5Y buňkách neuroblastomu.

Abstract:

Nowadays the treatment of the Parkinson's disease (PD) as the motor-related disease is experiencing boom in the development of candidate compounds aiming alternative targets (receptors, proteins or enzymes) with promising anti-PD activity. Compared to conservative treatment such as dopamine precursor L-DOPA or MAO-B inhibitors (Selegiline and Rasagiline), this group of compounds aiming alternative targets can be used for the additional treatment which can decrease unfavourable side effects of conventional drugs or as neuroprotective agents. For example targeting adenosine A2A receptors appears to be efficient in a way to decrease cell death caused by Parkinson's disease pathology or to minimize side effects of conventional drugs. The Master thesis was inspired by successful development of several A2A antagonists which passed or still ongoing the clinical trials. Relatively wide field of beneficial roles of A2A receptors or A2A antagonists in PD pathology is described in the theoretical framework. However the Master thesis is mainly focused on in silico drug design of compounds toward targets which are known to mediate neuroprotection, then on the synthesis with optimization of chlorination step and regioselective C7-nucleophilic substitution and finally on the evaluation of biological activity of prepared compounds in in vitro model of Parkinson's disease on SH-SY5Y neuroblastoma cells.

Keywords

Adenosinové A2A receptory, A2A antagonista, 1, 2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin, neuroprotekce, neuroprotektivní účinek

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 5. 2016

Accessible from:: 11. 5. 2017

Thesis defence

• Date of defence: 1. 6. 2016
• Supervisor: RNDr. Marek Zatloukal, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemistry / Bioorganic Chemistry and Chemical Biology