Genetic risk score in the prediction of diabetic kidney disease onset and progression

Mgr. David Galuška, Ph.D.

Disertační práce

Anotace:

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je metabolické onemocnění, které se manifestuje v průběhu života, nejčastěji u osob středního až staršího věku v důsledku vyčerpání rezervní kapacity beta buněk umožňující kompenzovat změny/pokles inzulinové senzitivity zvýšením sekrece inzulinu. Iniciální abnormalita – pokles inzulinové senzi-tivity, resp. inzulinová rezistence – je způsobena dominantně působením faktorů životního stylu (zejm. změny tělesné váhy zejm. ve smyslu nárůstu viscerální adipozi-ty, nízké pohybové aktivity a kvalitou diety) s příp. spolupůsobením komorbidit. Ná-sledná abnormalita – omezená rezerva beta buněk k zvyšování inzulinové sekrece postupně vedoucí k hyperglykemii – je částečně determinována geneticky. Beta buň-ky jsou nicméně v průběhu rozvoje diabetu poškozovány rovněž gluko-/lipotoxickým a prozánětovým prostředím v důsledku dysregulace sacharidového metabolismu a dalších abnormalit typicky sdružených v rámci tzv. metabolického syndromu. Stejná nebo velmi podobná expozice jedinců v populaci rizikovým faktorům životní-ho stylu a prostředí (tj. délka a intenzita) nevede vždy k stejným dopadům na regu-laci sacharidového metabolismu, za což zodpovídá zejm. různá míra genetické pre-dispozice (dominantně určující sekreční odpovědi beta buněk) určující dobu nástu-pu a závažnost onemocnění. T2DM je tedy prototypem tzv. komplexního onemocně-ní. Důsledkem chronické hyperglykémie, resp. její nedostatečné kompenzace léčbou a rovněž pravděpodobně genetického pozadí dochází k rozvoji mikrovaskulárních komplikací (zejm. v typických lokalizacích jako sítnice, ledvina nebo periferní nervy), které snižují pacientovu kvalitu života, zvyšují riziko předčasného úmrtí a v neposlední řadě kladou zvýšené nároky na zdravotní péči o tyto pacienty. Ačkoliv existují jasná doporučení pro diagnostiku a léčbu pacientů s T2DM a kritéria jeho úspěšné kompenzace, pro T2DM je bohužel notoriky typická pozdní diagnóza a v mnoha případech i oddalování nasazení farmakologické léčby. Obojí významně zhoršuje prognózu pacienta stran rozvoje komplikací a komorbidit. Vytvoření pre-diktivního nástroje/algoritmu identifikující jedince se zvýšeným rizikem T2DM a příp. i jeho komplikací by umožnil předcházet klinickému rozvoji tohoto onemocnění či alespoň oddálit jeho nástup (např. včasnými a efektivními režimovými opatření-mi), volit optimální léčebnou strategii (agresivnější či méně podle stupně rizika) a personalizovat léčbu (např. s ohledem na vyšší či menší kardiální nebo renální rizi-ko). Jak již bylo zmíněno dříve, jak T2DM, tak velmi pravděpodobně i mikrovaskulární komplikace – zejm. diabetické onemocnění ledvin resp. nefropatie (angl. diabetic kidney disease, DKD) – jsou komplexní nemoci. Genetická architektura komplexních nemocí je typicky polygenní s účastí mnoha variant s menším efektem (ve vzájemné interakci) na výsledném klinickém fenotypu (nebo, příležitostně, s účastí variant sil-nějšího efektu v „major“ genech a příspěvkem „modifier“ genů). Metodologický pří-stup ke studiu genetiky komplexních nemocí doznal v posledních dvou dekádách masivního rozvoje a díky obrovskému technologickému pokroku (zejm. tzv. high throughput genotypizační a sekvenační platformy) se naše možnosti studovat lidský genom radikálně proměnil, protože lze analyzovat obrovské množství genetických dat v relativně krátkém čase (při realistických nákladech). Nicméně, klinická využi-telnost t.č. dostupných “vědeckých” dat není stále úplně zřejmá, protože individuální predikce je postavena na jiných presumpcích ve srovnání s populačními parametry (např. smysluplná interpretace absolutního a re

Anotace:

lativního rizika aj.). Právě z tohoto důvodu je momentálně velký zájem o translaci populačních polygenních a kontinu-álních parametrů (jako jsou statistická signifikance and procentuální riziko) do jed-nodušších a pochopitelnějších indexů nebo veličin. Genetická skóre mohou repre-sentovat jednu z těchto strategií, a proto jsou v současné době extenzivně zkoumána a diskutována ve vědecké literatuře. Podobný přístup byl využit i v našich originál-ních studiích, které tvoří základ předložené dizertační práce.

Abstract:

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disease that manifests itself over the life course, most commonly in middle-aged to elderly individuals due to depletion of the reserve capacity of beta cells to compensate for decreased insulin sensitivity by increasing insulin secretion. The initial abnormality, characterised by variably de-creased insulin sensitivity (i.e. insulin resistance), is predominantly influenced by lifestyle factors, particularly alterations in body weight (typically increased visceral adiposity), low physical activity and dietary habits, along with the potential presence of co-morbidities. The subsequent abnormality - limited beta cell reserve for in-creasing insulin secretion gradually leading to hyperglycaemia - is partly determined by genetic factors. Beta cells of the pancreatic islands are further injured by the glu-co-/lipotoxic and pro-inflammatory environment that develops due to hyperglycae-mia and other abnormalities commonly associated as a so-called metabolic syn-drome. Identical or very similar exposure of individuals in a population to harmful lifestyle factors (i.e. exposition duration and severity) does not invariably results in equiva-lent defect in the regulation of carbohydrate metabolism, since different degrees of genetic predisposition (predominantly beta cell secretory responses) are responsi-ble variable onset and severity of clinically manifested disease. T2DM is a prototype of a so-called complex disease. The development of microvascular complications, such as retinopathy, nephropathy and neuropathy, is influenced by duration and degree of chronic hyperglycaemia (time of diagnosis and (in)adequate compensa-tion by treatment are its determinants) and – again – genetic predisposition. These complications can lead to a decline in quality of life, an increased risk of premature mortality, and a greater demand for healthcare resources. While clear guidelines for the diagnosis and treatment of patients with T2DM and criteria for its successful compensation, exist, T2DM is unfortunately characterised by delayed diagnosis and, in many cases, delayed initiation of pharmacological treatment, both significantly worsening patient’s prognosis in terms of the develop-ment of complications and comorbidities. The development of a tool capable of iden-tifying individuals at increased risk of T2DM and its complications would facilitate the prevention of the clinical onset of the disease or, at least, could meaningfully de-lay the clinical manifestation (e.g. through the implementation of early and effective treatment measures) and could help to select the optimal treatment strategy (more or less aggressive according to the degree of risk) and to personalize treatment (e.g. regarding the higher or lower cardiovascular or renal risks). As mentioned earlier, T2DM and, most likely, its complications too – namely diabetic kidney disease (DKD) – are complex diseases. Genetic architecture of complex dis-ease is typically polygenic with moderate contribution of many variants (in mutual interaction) to the clinical phenotype (or, occasionally, with stronger effects of vari-ants in “major” genes and contribution of “modifier” genes). The methodological approach to studying complex disease genetic architecture developed during sever-al last decades and thanks to massive technological developments (high throughput genotyping and sequencing platforms mainly) radically changed our abilities to study human genomes recently allowing capture of massive amount of genetic data in relatively short time (and with reasonable cost). Nevertheless, clinical utility of available “scientific” data is not apparent yet, since individual prediction is based on different presumptions compared to population-wide one (meaningful translation of absolute and relative risks etc.). For this very reason we are currently experiencing a great interest in translation of polygenic and continuous risk measures (i.

Abstract:

e. statis-tical significances and percentages of risk) into simpler and more comprehensible index or variable. Genetic risk scores can represent one of those avenues and they has been explored and discussed in the scientific literature extensively recently. Sim-ilar approach has been used in original studies comprised in this doctoral thesis.

Keywords

Diabetes mellitus, diabetické onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, genetická predispozice, genetické rizikové skóre, jednonukleotidový polymorfismus Diabetes mellitus, diabetic kidney disease, diabetic nephropathy, genetic predisposition, genetic risk score, single nucleotide polymorphism

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 24. 7. 2025

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 26. 9. 2025
• Vedoucí: prof. MUDr. Kateřina Kaňková, Ph.D.
• Oponent: RNDr. Markéta Vaňková, Ph.D., doc. MUDr. Katarína Šebeková, DrSc.

Masarykova univerzita

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Fyziologie, patologická fyziologie, lékařská chemie a biochemie / Patologická fyziologie