Klinický význam cirkulujících hladin 25-hydroxycholekalciferolu sledovaných v průběhu léčby první linií paliativní chemobioterapie metastatického karcinomu kolorekta a jejich vztah k celkovému přežití

MUDr. Radka Obermannová, Ph.D.

Doctoral thesis

Circulating blood levels of 25-hydroxycholecalciferol monitored in the course of first-line chemobiotherapy for metastatic colorectal cancer and their relevance to overall survival

Abstract:

Úvod. Nedostatek vitaminu D je asociován s vyšším výskytem nádoru tračníku, horším klinickým průběhem a vyšším rizikem úmrtí. I když publikované práce dokladují vztah hladiny vitaminu D k prognóze, dosud chybí randomizovaná studie, která by zhodnotila vliv dosažení „optimálních“ cirkulujících hladin na celkové přežití pacientů s lokálně pokročilým či metastatickým onemocněním. Vyšetření pre- a postdiagnostických hladin u metastatického kolorektálního karcinomu (mKRK) naznačuje vztah mezi vyšší hladinou a delším přežitím pacientů s diseminovaným onemocněním. Předmětem této práce je (i) epidemiologická analýza stavu vitaminu D a výskyt deficitu vitaminu D u zdravé populace a u pacientů s mKRK, (ii) zhodnocení sezónní závislosti hladin vitaminu D a (iii) zhodnocení významu časové řady plazmatických hladin vitaminu D jako prediktoru průběhu a prognózy metastatického onemocnění i jako potenciálního terapeutického cíle. Metody. Analýza epidemiologické situace v České republice byla provedena na základě dat z Národního onkologického registru (NOR), kde byl hodnocen výskyt kolorektálního karcinomu v závislosti na ročním období a prognóze onemocnění. Sezónní průběh hladin 25-hydroxyvitaminu D (25-OHD) byl popsán na referenční populaci jihomoravského regionu. Primárním cílem analýzy provedené u skupiny pacientů s mKRK léčených první linií paliativní chemoterapie v kombinaci s cílenou léčbou (režim založený na oxaliplatině a 5-flourouracilu ± bevacizumab) bylo stanovení vlivu cirkulujících hladin 25-OHD na dobu do příznaku onemocnění (PFS) a celkové přežití (OS). Do souboru pacientů s mKRK bylo zařazeno celkem 84 nemocných. Vstupními kritérii zařazení do souboru byl PS a laboratorní parametry. Medián sledování byl 24,2 měsíce. Výsledky. V referenční populaci bylo detekovatelné výrazné sezónní kolísání hladin 25-OHD. Pacienti léčeni první linií paliativní chemobioterapie pro metastatický kolorektální karcinom, byli v dobrém klinickém stavu, (88,1%, tj. většina byla PS 0-1). Medián PFS a OS byl 15,4 a 41,2 měsíce. Ve sledovaném souboru jsme nenalezli statisticky signifikantní rozdíl v PFS a OS mezi primárně metastatickým synchronním a metachronním onemocněním (PFS p=0,318, OS p=0,177). Medián plazmatické hladiny, který stratifikoval pacienty do prognostických skupin, byl v případě 25-OHD = 40 nmol/l a pro první hodnotu CEA = 11 µg/l. Nejkonzistentnějšími prediktory pro celkové přežití byl i) jakýkoliv chirurgický výkon, ii) CEA a iii) časová řada cirkulující hladiny 25-OHD. Na souboru z NOR byla zaznamenána významná sezónní závislost výskytu kolorektálního karcinomu. Nejvyšší incidence kolorektálního karcinomu byla zjištěna v zimních a časných jarních měsících konzistentně napříč klinickými stádii. Závěr. Sezónní kolísání cirkulujících hladin 25-OHD bylo ověřeno na referenční populaci zdravých subjektů. Výskyt deficitu 25-OHD je vysoký jak u populace zdravých, tak i u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Vzhledem k reprezentativnosti dat lze pravděpodobně tento nález zobecnit na podmínky České republiky. V naší studii jsme potvrdili výskyt závažných deficitů vitamínu D u pacientů s mKRK. Prokázali jsme, že pacienti s diseminovaným kolorektálním karcinomem mající aspoň jednu hodnotu plazmatické hladiny 25-OHD nad 40 nmol/l se liší prognózou od těch, kteří této hladiny nedosáhnou. Časová řada cirkulujících hladin 25-OHD se jeví jako nezávislý prognostický parametr přežití pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. V populaci pacientů z NOR byl nalezen významný sezónní efekt ve výskytu kolorektálního karcinomu napříč všemi klinickými stádii.

Abstract:

Introduction. Vitamin D deficiency is associated with higher colorectal cancer (CRC) prevalence, its worse clinical outcome and higher risk of death. Although published data demonstrated a relationship between vitamin D blood levels and CRC prognosis, randomized studies evaluating benefit of vitamin D supplementation and its impact on achieving „optimal vitamin D levels“ for overall survival in locally advanced or metastatic CRC (mCRC) are lacking. Evaluations of baseline plasma 25-OHD levels in mCRC imply an association between higher plasma levels and patient outcome. The objectives of this study was (i) epidemiological analysis of vitamin D status and prevalence of vitamin D deficiency in healthy population and mCRC patients; (ii) assessment of seasonal variability of vitamin D levels and (iii) the evaluation of the time-course patterns of 25-OHD levels as apotential predictors of outcome and prognosis, and as potential targets of metastatic colorectal cancer treatment. Methods. Epidemiological analysis was performed using the National Cancer Registry data. The data were analyzed to assess the relationship between seasonal occurrence of CRC and disease prognosis. Seasonal variations of 25-OHD were assessed in a reference population. Primary endpoint of the analysis performed in the patient cohort with metastatic colorectal cancer treated with first line chemotherapy and targeted therapy (5-fluorouracil and oxaliplatin based with an anti-VEGF component) was an influence of circulating 25-OHD levels on outcomes, i.e. progression free survival (PFS) and overall survival (OS). In our single institutional study we consecutively enrolled 84 patients. Inclusion criteria were PS and selected laboratory parameters. Median follow-up was 24.2 months. Results. Significant seasonal differences of plasma 25-OHD levels in healthy controls were observed. In the mCRC group the majority of patients were of performance status ECOG 0-1 (88.1%). Medians of PFS and OS were 15.4 months for PFS and 41.2 months for OS, respectively. We found no statistically significant differences in survival outcomes between primary metastatic and non-metastatic disease (PFS p=0.318, OS p=0.177). The cut-off levels of 40 nmol/l for 25-OHD and 11 µg/l for first CEA derived from the ROC analyses proved to be the clinical decision levels for stratifying patients to the respective prognostic groups. Time-related blood levels of 25-OHD segregated in two typology patterns denoted in relation to the reference ranges as being NORMAL or LOW and along with “first CEA” and “patient surgery” consisting of either any surgical procedure or radical resection of metastases showed significant associations with disease outcomes. Significant seasonal effect in incidence of CRC was observed in the set of patients from The National Cancer Registry. The highest incidence was observed in winter and early spring months and this effect was consistent for all clinical stages. Conclusions. Significant seasonal differences of plasma 25-OHD levels in healthy controls were identified. 25-OHD deficiency is highly prevalent in both groups; in the cohort of healthy individuals and also in the patients with metastatic colorectal cancer. Our data were representative and can be generalized to the conditions of the Czech Republic. In our study we confirmed severe vitamin D deficiency in mCRC. We demonstrated that all patients with at least one value above 40 nmol/l versus all below this cut-off exhibited significant differences towards their disease outcomes. The primary disease stage or time to metastatic stage did not influence the predictive power of blood 25-OHD levels implying that the time-course pattern of 25-OHD but not the first single measurement may be an independent prognostic factor. A significant seasonal effect was observed towards the occurrence of CRC in population of the National Cancer Registry.

Keywords

Metastatický kolorektální karcinom, chemoterapie, hladina 25-OHD, vitamin D, průběh onemocnění, PFS, OS, metastatic colorectal cancer, chemotherapy, circulating 25-OHD levels, disease outcomes

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 9. 2016

Thesis defence

• Date of defence: 10. 1. 2017
• Supervisor: doc. MUDr. Dalibor Valík, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology (4-years) / Oncology