Syntéza inhibitorů STAT3 odvozených od Stattic

Matěj Marek

Master's thesis

Synthesis of STAT3 inhibitors derived from Stattic

Abstract:

STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) je jeden ze skupiny STAT proteinů fungujících jako transkripční faktory. STAT proteiny mají společné domény – N-terminální doménu, coiled-coil doménu, DNA-vazebnou doménu, SH2 doménu, karboxylovou doménu a linkerovou doménu. Aktivace STAT3 probíhá prostřednictvím fosforylace Tyr705. Po fosforylaci dochází k dimerizaci STAT3 proteinu a přesunu do buněčného jádra, kde spouští transkripci. Zvýšená aktivita STAT3 byla pozorována u nádorového bujení. Inhibice STAT3 by mohla být využita při terapii nádorových onemocnění. Z hlediska mechanismu účinku se STAT3 inhibitory dělí na přímé a nepřímé. Mezi nepřímé inhibitory patří inhibitory povrchových receptorů a inhibitory kináz. Přímé inhibitory interagují přímo s některou z domén STAT3 (například s SH2 doménou, DNA-vazebnou doménou). Mezi významné zástupce inhibitorů SH2 domény STAT3 proteinu patří 6-nitrobenzo-[b]thiofen-1-1-dioxid, známý též jako stattic (stat three inhibitory compound) a jeho deriváty. Cílem této diplomové práce byla syntéza různých sérií derivátů stattic, jakožto potenciálních inhibitorů STAT3. Z organického hlediska je možné tyto sloučeniny charakterizovat jako sekundární aminy, terciární aminy a močovinové deriváty odvozené od stattic. Všechny nově připravené sloučeniny byly podrobené důkladné fyzikálně-chemické charakteristice. Struktury finálních produktů byly jednoznačně určeny pomocí 1D a 2D NMR spektrálních metod a potvrzené s využitím MS a HRMS analýz. U cílových sloučenin byla také analyzována jejich rozpustnost v sodno-fosfátovém pufr s pH = 7,4 a také byly podrobené studiu biologické aktivity, za účelem sledování jejich účinnosti proti dvěma nádorovým buněčným liniím TRAMP-C2 a MDA-MB-231- Dva námi připravené deriváty prokázaly dokonce vyšší efektivitu proti buněčné linii MDA-MB-231 než samotný stattic.

Keywords

organická syntéza, inhibitory STAT3, antikancerogenní aktivita

Keywords

stattic, STAT3

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 23. 7. 2021

Thesis defence

• Date of defence: 23. 8. 2021
• Supervisor: RNDr. Patrik Olekšák, PhD.
• Reader: Mgr. Eugenie Nepovimová, Ph.D.

University of Hradec Králové

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemie / Chemie - spec. toxikologie a analýza škodlivin