BCR signalizace a cílená léčba B buněčných malignit

Mgr. Bc. Laura Ondrišová, Ph.D.

Disertační práce

BCR Signalling and Targeted Therapy of B Cell Malignancies

Anotace:

Prognóza pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) se významně zlepšila od zavedení inhibitorů dráhy B buněčného receptoru (BCR) do klinické praxe. Tyto inhibitory však nejsou kurativní a vyžadují kontinuální léčebný režim. Články komentované v této práci popisují negenetické mechanismy adaptace buněk CLL na terapii inhibitory BCR. Ukazujeme, že buňky CLL aktivují Akt, důležitou molekulu podporující přežití, prostřednictvím drah FoxO1/Rictor a FoxO1/GAB1, což vede ke kompenzačnímu přežití leukemických buněk během léčby. Inhibice FoxO1 samostatně nebo v kombinaci s BCR inhibitory vede k apoptóze buněk CLL a inhibici jejich proliferace.

Abstract:

The prognosis of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) has significantly improved since introduction of B cell receptor (BCR) inhibitors into clinical practice. However, these inhibitors are not curative and require continuous treatment regime. The articles commented in this thesis describe non-genetic mechanisms of adaptation of CLL cells to the BCR inhibitor therapy. We demonstrate that CLL cells activate Akt, an important pro-survival molecule, via FoxO1/Rictor and FoxO1/GAB1 axes, leading to compensatory survival of leukemic cells. Inhibition of FoxO1 alone or in combination with BCR inhibitors leads to CLL cell apoptosis and inhibition of their proliferation.

Keywords

CLL, BCR, BCR inhibitory, ibrutinib, FoxO1, Akt, rezistence, BCR inhibitors, resistance

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 29. 5. 2025

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 26. 9. 2025
• Vedoucí: prof. MUDr. Mgr. Marek Mráz, Ph.D.
• Oponent: MUDr. Martin Špaček, Ph.D., doc. Dr. Ing. Eva Kriegová

Masarykova univerzita

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Onkologie a hematologie / Experimentální onkologie a nádorová biologie