Predikce hodnot pKa na základě EEM atomových nábojů

Bc. Stanislav Geidl

Master's thesis

Predicting pKa values from EEM atomic charges

Abstract:

Disociační konstanta pKa je velmi důležitou vlastností molekuly, a proto je vývoj spolehlivých a rychlých metod pro predikci pKa jednou z klíčových oblastí výzkumu. Tato práce zjišťuje, jestli lze predikovat pKa pomocí QSPR modelů využívajících empirické atomové náboje, konkrétně náboje vypočítané metodou EEM (Electronegativity Equalization Method). V rámci práce jsme nejdříve shromáždili 18 sad EEM parametrů vytvořených pro 8 různých kvantově mechanických (QM) nábojových schémat. Poté jsme si připravili tréninkovou sadu 74 molekul substituovaných fenolů. Dále jsme pro každou molekulu vytvořili její disociovanou formu tak, že jsme odstranili fenolový vodík. Pro všechny molekuly v tréninkové sadě jsme pak vypočítali EEM náboje pomocí 18 sad EEM parametrů a QM náboje pomocí 8 zmíněných nábojových schémat. Pro každý typ QM a EEM nábojů jsme vytvořili jeden QSPR model, využívající náboje z nedisociované molekuly (QSPR model se třemi deskriptory), a jeden QSPR model, využívající náboje z disociované i nedisociované molekuly (QSPR model s pěti deskriptory). Poté jsme vypočítali kritéria kvality modelů a zhodnotili všechny vytvořené QSPR modely. QSPR modely využívající EEM náboje se ukázaly jako vhodná metodika pro predikci pKa (63% těchto modelů má R2 > 0.9 a nejlepší model má R2 = 0.924). Jak bylo očekváno, QM QSPR modely poskytovaly přesnější predikci pKa než EEM QSPR modely, rozdíl v přesnosti modelů však nebyl příliš výrazný. Navíc velkou výhodou EEM QSPR modelů je, že jejich deskriptory (tj., EEM náboje) mohou být vypočítány výrazně rychleji než QM náboje. Kromě toho jsme zjistili, že EEM QSPR modely nejsou tak silně ovlivněny výběrem metodiky výpočtu nábojů jako QM QSPR modely. Robustnost EEM QSPR modelů byla následně potvrzena cross-validací. Aplikovatelnost EEM QSPR modelů na další třídy chemických látek jsme ukázali pomocí případové studie, zaměřené na karboxylové kyseliny. Souhrnně můžeme říci, že EEM QSPR modely poskytují rychlou a přesnou metodiku pro predikci pKa, a mohou být tedy použity např. v rámci virtuálního screeningu.

Abstract:

The acid dissociation constant pKa is a very important molecular property, and there is a strong interest in the development of reliable and fast methods for pKa prediction. We have evaluated the pKa prediction capabilities of QSPR models based on empirical atomic charges calculated by the Electronegativity Equalization Method (EEM). Specifically, we collected 18 EEM parameter sets created for 8 different quantum mechanical (QM) charge calculation schemes. Afterwards, we prepared a training set of 74 substituted phenols. Additionally, for each molecule we generated its dissociated form by removing the phenolic hydrogen. For all the molecules in the training set, we then calculated EEM charges using the 18 parameter sets, and the QM charges using the 8 above mentioned charge calculation schemes. For each type of QM and EEM charges, we created one QSPR model employing charges from the non-dissociated molecules (three descriptor QSPR models), and one QSPR model based on charges from both dissociated and non-dissociated molecules (QSPR models with five descriptors). Afterwards, we calculated the quality criteria and evaluated all the QSPR models obtained. We found that QSPR models employing the EEM charges proved as a good approach for the prediction of pKa (63% of these models had R2 > 0.9, while the best had R2 = 0.924). As expected, QM QSPR models provided more accurate pKa predictions than the EEM QSPR models but the differences were not significant. Furthermore, a big advantage of the EEM QSPR models is that their descriptors (i.e., EEM atomic charges) can be calculated markedly faster than the QM charge descriptors. Moreover, we found that the EEM QSPR models are not so strongly influenced by the selection of the charge calculation approach as the QM QSPR models. The robustness of the EEM QSPR models was subsequently confirmed by cross-validation. The applicability of EEM QSPR models for other chemical classes was illustrated by a case study focused on carboxylic acids. In summary, EEM QSPR models constitute a fast and accurate pKa prediction approach that can be used in assigning charges to compounds in virtual screening.

Keywords

disociační konstanta, dissociation constant, pKa, QSPR, vícerozměrná lineární regrese, multilinear regression, atomové náboje, partial atomic charges, kvantová mechanika, quantum mechanics, EEM, fenoly, phenols, karboxylové kyseliny, carboxylic acids

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 5. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 13. 6. 2013
• Supervisor: prof. RNDr. Jaroslav Koča, DrSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Biochemistry / Chemoinformatics and Bioinformatics